悪性胸膜中皮腫は、今後罹患者数の拡大が推測され、発生ピークとなる2030年頃には国内での新規罹患者数が3000人を超え、2039年までの累計死亡者数は10万人を超えると予測されている。本疾患は、非常に困難な手術を要する腫瘍である上に、有効な抗癌剤も限られており、治療に困難な要素を有していることから、革新的な治療法の開発が急務であり、患者数が少ない現時点だからこそ開発を進めるべき抗腫瘍薬である。本研究の特徴として、我々の身体の中で合成される天然型のマイクロRNA核酸を用いた核酸医薬製剤であることである。がんでの遺伝子異常により発現が低下したマイクロRNAを補充することにより、がんの増殖やがん幹細胞性などを抑制し顕著な効果を示す抗がん剤である点を特徴とする。本シーズMIRX002は、悪性胸膜中皮腫だけでなく乳がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、卵巣がんなど多様な抗腫瘍スペクトルを示す。特に、がん細胞の根絶させるための標的がん細胞として知られる「がん幹細胞」や「抗がん剤耐性がん細胞」の双方に顕著な抗腫瘍効果を示す点を特徴とする核酸製剤である。本薬剤の標的遺伝子の特定と腫瘍増殖抑制メカニズムの検討がなされ、正常細胞とがん細胞を明確に区別できる作用機序であることを明らかにしており、副作用リスクも極めて少ないと考えられる。本薬剤は、マイクロRNAに、局所投与での臨床実績のあるRNA保護機能のある添加剤を組み合わせた核酸であり、非臨床での有効性・安全性を確認している。画期的な治療薬ニーズがある領域で、現時点では比較的患者が少ないことから、先駆け審査指定を受け、早期承認取得を視野に入れて開発を計画した。
本研究は、石綿（アスベスト）が原因となる悪性胸膜中皮腫の核酸医薬の開発において、First-in HumanのPhase1臨床試験を進める為に必要な実施計画書の策定、治験実施体制の構築、治験プロトコルの作成と治験届出プロトコル作成、治験届を目的に行った。
本研究では、治験実施に必須である治験実施体制の構築を広島大学病院 広島臨床研究開発支援センター、橋渡し研究拠点である北海道大学病院　臨床研究開発センターと進め、実施体制の構築を完成させた。治験マネジメントについても、体制整備を行った。広島大学病院 広島臨床研究開発支援センターにおいては、SOPの整備の実施、治験業務の役割分担の整理等を実施した。具体的には、プロジェクトマネジメント、スタディマネジメント、モニタリング、監査、データマネジメント、統計解析、効果安全性委員会整備などを広島大学病院 広島臨床研究開発支援センターを中心に整備して、北海道大学病院　臨床研究開発センターの全面バックアップも受けながら治験を実施する体制が構築できた。
治験プロトコルの作成は、広島大学病院の治験担当医師、北海道大学病院　臨床研究開発センターと協力して作成した。作成した治験プロトコルをもとに、PMDAとの事前面談および対面助言を実施し、実施他内容に基づいて治験プロトコルの改訂を実施した。治験薬概要書についても、広島大学病院の治験担当医師、北海道大学病院　臨床研究開発センターと協力して作成して、PMDAの対面助言において提出した。改訂した治験プロトコル、治験薬概要書をもとに、広島大学病院 広島臨床研究開発支援センターおよび北海道大学病院　臨床研究開発センターと共同で、広島大学病院IRB申請に必要な申請書類の整備を行い、申請を行った。2021年の２月までにIRB審査を終えて治験届を提出し、３月末に治験開始が出来る状況になった。2021年度の治験開始を目指して進める予定である。統計解析計画に関しては、広島大学　未来医療センターで、完成した治験プロトコルを基に統計解析項目、解析方法を決定の上、作成した。データマネージメントは、北海道大学AROの支援を受ける形で、治験を進める計画での組織体制を構築できた。付随研究実施項目として、ヒトの悪性胸膜中皮腫の臨床検体を用いて、網羅的なマイクロRNA解析を次世代シークエンスで実施し、広島大学病院で保有する凍結組織から全RNAを抽出して、RNAシークエンスを実施する計画を立案した。得られたシークエンスデータは、データベース化して解析を行い、MIRX002の補充療法としての妥当性を確認中である。また、MIRX002の薬効を示すメカニズムの妥当性とともに、がん幹細胞に効果を示すメカニズム解析を行い、そのメカニズムを明らかにした。知財に関しては、特許登録を終えることが出来たことから、先駆け申請登録の準備も進めることが出来た。
尚、核酸医薬の上市を目的に、核酸製剤の費用、治験実施費用に対する計画を策定し、シームレスな創薬が出来る体制を構築できた。

The number of patients with malignant pleural mesothelioma is expected to increase in the future, and the number of new cases in Japan is expected to exceed 3,000 by 2030, when the incidence will peak, and the cumulative number of deaths is expected to exceed 100,000 by 2039. This disease is a tumor that requires extremely difficult surgery, and effective anticancer drugs are limited, and it has difficult elements to treat. Therefore, it is urgent to develop an innovative treatment method. It is an antitumor drug that should be developed because the number of patients is small at present. One of the characteristics of this research is that it is a nucleic acid drug formulation using natural micro RNA nucleic acid synthesized in our body. By replenishing microRNAs whose expression is reduced due to genetic abnormalities in cancer, it is an anticancer drug that suppresses cancer proliferation and cancer stemness and has a remarkable effect. This seed MIRX002 shows a diverse anti-tumor spectrum, including not only malignant pleural mesothelioma, but also breast cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, and ovarian cancer. In particular, it is a nucleic acid preparation characterized by its remarkable antitumor effect on both cancer stem cells and anticancer drug-resistant cancer cells, which are known as target cancer cells to be eradicated. The target gene of this drug has been identified and the mechanism of tumor growth inhibition has been investigated, and it has been clarified that the mechanism of action can clearly distinguish between normal cells and cancer cells, and the risk of side effects is considered to be extremely low. This drug is a nucleic acid formulation that combines microRNA with an additive having an RNA-protecting function that has a clinical exposure in topical administration, and its efficacy and safety in nonclinical studies have been confirmed. Since there is a need for an innovative therapeutic drug in this area and the number of patients is relatively small at present, we will proceed with the development of this drug with a view to expedited approval under the pioneer review designation.
The purpose of this study was to develop a protocol for the development of a nucleic acid medicine for malignant pleural mesothelioma caused by asbestos, to establish a clinical trial implementation system, and to create a clinical trial protocol and a clinical trial notification protocol necessary to proceed with a first-in-human Phase 1 clinical trial.
In this study, the construction of the clinical trial implementation system, which is essential for the implementation of clinical trials, was promoted with the clinical Research center in Hiroshima, Hiroshima University Hospital, Hokkaido University which is one of translational and clinical research core center in Japan, and the Clinical Research and Medical Innovation Center, Hokkaido University Hospital, and development of the implementation system was completed. At the Hiroshima University Hospital Hiroshima Clinical Research and Development Support Center, SOPs were developed and the Role and Responsibilities for each task in clinical trial was clarified. Specifically, project management, study management, monitoring, auditing, data management, statistical analysis, effectiveness and the safety and efficacy committee, etc. were developed at the Hiroshima University Hospital Hiroshima Clinical Research and Development Support Center, with full support by the Hokkaido University Hospital Clinical Research and Medical Innovation Center. As a result, organizational construction to commit to conduct clinical study was completed.The clinical trial protocol was prepared in cooperation with the investigators of Hiroshima University Hospital and the Clinical Research and Medical Innnovation Center of Hokkaido University Hospital (hereinafter referred to as "Hokkaido University Center"). Based on the revised study protocol and investigational new drug summary, we prepared the necessary application documents for the Hiroshima University Hospital IRB application in collaboration with the Hiroshima Clinical Research and Development Support Center at Hiroshima University Hospital and the Clinical Research and Development Center at Hokkaido University Hospital, and submitted the application. We are now ready to start the clinical trial at the end of March.The investigational new drug summary was also prepared and submitted to PMDA in cooperation with the investigators at Hiroshima University Hospital and Hokkaido University Center. We are planning to start clinical trials in FY2021.