本研究は卵巣癌、胃癌、膵臓癌などの難治性癌に対して、LSR (Lipolysis stimulated lipoprotein receptor) を標的とする新規脂質代謝機能阻害抗体を用いた脂質代謝制御による治療法の開発と実用化が目的である。
研究開発代表者が独自に開発したLSRを標的とするニワトリ・マウスキメラ抗LSRモノクローナル抗体は高知大学実施のin vivo試験において有意な抗腫瘍効果を示したが、研究開発分担者である中外製薬では効果を認められなかったため、抗LSR抗体のヒト化に着手するか否かを判断する新たな試験が必要であった。よって令和2年度の目標は、(1) 高知大学の論文で使用した市販ヒト卵巣癌PDXモデル (TM00324; Jackson Laboratory) の同一Lotを中外製薬と高知大学で購入し、同時に同じ実験方法で改変型キメラ抗LSR抗体の明確な薬効を確認する、(2) ヒト化抗LSR抗体を作製し、動態、物性、薬効、及び単回投与安全性を評価する、(3) ヒト化抗体の最適化に着手する、以上の3点であった。しかし倫理審査とCOVID-19の影響で当該PDXマウスの入手に半年以上を要したため、令和2年9月に両施設で薬効試験を開始した。腫瘍体積が60 - 120 mm³の範囲に入り次第、順次マウスをコントロール抗体群と抗LSR抗体群の2群にランダムに割り付けし、抗体の抗腫瘍効果を検証した。結果、高知大学では抗LSR抗体の薬効が確認されたのに対し (抗腫瘍効果: 42.5%; p < 0.01)、中外製薬では有意な薬効が認められなかった (同: 6.4%)。
一方、高知大学では高脂肪食投与マウスでLSR陽性卵巣癌細胞株の腫瘍形成が促進されることを発見し、このマウスモデルに対する抗LSR抗体の抗腫瘍効果は通常食マウスと比して有意に増強していた (p < 0.05)。この結果はこれまでに確認した抗LSR抗体の脂質代謝阻害効果を裏付ける結果であった。
さらに高知大学では抗LSR抗体の臨床応用を見据え、卵巣がんのkey drugであるプラチナ製剤と抗LSR抗体の併用療法の検証を行った。in vivoで併用療法は有意な抗腫瘍効果を示し、そのメカニズムはMAPK経路から続くアポトーシスの促進であり、両剤のシナジー効果が期待できる結果となった。
また、大阪大学と共同で同じ婦人科癌である子宮体癌でのLSRの機能解析を行い、LSRの高発現が子宮体がんの予後不良因子であること、LSRがMAPK経路を介した増殖に関連すること、抗LSR抗体が抗腫瘍効果を示すことを確認した。
以上より本年度は抗体のヒト化に着手できなかったが、高知大学と大阪大学にて抗LSR抗体の作用機序を解明した後に、改めて中外製薬と協議した上で抗体のヒト化および非臨床試験を進める。