課題詳細 | AMEDfind

研究課題情報

課題管理番号

20gm6110005h0004

統合プロジェクト（二期）

シーズ開発・研究基盤プロジェクト<第二期>

9つの連携分野プロジェクト

その他<第一期>

事業名

革新的先端研究開発支援事業

タグ（2020）

研究の性格：生命・病態解明等を目指す研究

開発フェーズ：基礎的

対象疾患：その他

疾患領域：生活習慣病

開発目的：診断 , 治療 , 生活の質<QOL>

タグ（2019）

研究の性格：生命・病態解明等を目指す研究

開発フェーズ：該当なし

承認上の分類：薬機法分類非該当

対象疾患：該当なし<対象とする疾患なし>

タグ（2018）

研究の性格：生命・病態解明等を目指す研究

開発フェーズ：基礎的

承認上の分類：薬機法分類非該当

対象疾患：該当なし<対象とする疾患なし>

タグ（2017）

研究の性格：その他

開発フェーズ：基礎的

承認上の分類：薬機法分類非該当

対象疾患：該当なし<対象とする疾患なし>

代表研究機関

国立大学法人千葉大学

研究代表者

(2020) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院　准教授

(2019) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院　准教授

(2018) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院　准教授

(2017) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院　准教授

研究期間

2017年度 - 2020年度

課題への総配分額

69,522 千円

研究概要（2020）

2020年度は、“線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞”の組織常在性を規定する因子を探索する。具体的には、アスペルギルス抗原反復投与で誘導される肺線維化の系の肺サンプルを用いて、“線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞”特異的に発現する遺伝子群の同定を目指す。さらに、独自に樹立したAmphiregulin-TdTomato-knockin (Areg-KI)マウスを用いて、in vivoでの線維化誘導機構の解析を引き続き行う。

研究概要（2019）

2019年度は、生体レベルで線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞の病原性誘導に関する解析を行う。また、好酸球性副鼻腔炎患者検体由来の線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞を用いて、RNA-Seq法による網羅的解析を行う。

研究概要（2018）

身体の老化にともない、免疫系では免疫老化（イムノエイジング）がおこり、難治性疾患や感染症に罹りやすくなります。イムノエイジングの制御は、健康寿命の延長にむけて重要な課題ですが、その詳細は不明です。我々は、最近、組織の線維化を誘導する病的な免疫細胞の同定に成功しました。本研究課題では、この病的な免疫細胞の出現･増加という観点からイムノエイジングを解析し、老化関連疾患の病態解明を目指します。

研究概要（2017）

研究成果情報

2020

2019

2018

2017

成果の概要

線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞の分化・誘導・維持機構の解析
2019年度は、アスペルギルス抗原反復投与で誘導される肺線維化の系において、"線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞"が、組織常在性記憶T細胞としての性質を有することを報告した（Ichikawa et al. Nat Immunol. 2019）。この結果に基づいて、2020年度は、"線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞"の組織常在性を規定する因子の探索を進めた。その結果、"線維化誘導-病原性ヘルパーT細胞"で特異的に発現する31個の遺伝子群を同定した。現在、これらの遺伝子群の中の一つに着目し、遺伝子改変マウスを用いた解析を進めている。また、これまでの"病原性ヘルパーT細胞"に関する知見をまとめて総説として報告した（Hirahara et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2021）。

マウスを用いた老化関連-難治性肺疾患（肺線維症）病態モデルの解析
　これまでに、Aspergillus fumigatu抗原反復投与で誘導される肺線維化の系を用いて、若齢マウスおよび老齢マウスにおける炎症応答を比較してきた。その結果、肺胞洗浄液中の炎症細胞の浸潤や組織の線維化反応が老齢マウスで有意に増悪することを見出した。
　2020年度は、Aspergillus fumigatus抗原の長期投与で誘導されるマウス肺の線維化モデルを用いてsingle cell RNA-sequence解析を進めた結果、老齢マウスで特異的に出現する"老化特異的T細胞"を同定した。この細胞集団は、炎症性ケモカインを多量に産生し、好中球などの顆粒球を炎症部位に動員することにより、老齢マウスの肺線維化の増悪に関与していることを明らかにした。また、老齢マウスにおける"老化特異的T細胞"の出現には、エピジェネティックな機序が関与していることが示唆された。そこで、ヒストン修飾因子欠損マウスを用いた肺線維化モデルの解析を進めたところ、老齢マウスと非常に類似した炎症が起こることがわかり、同因子の老化に伴う慢性炎症増悪への関与が示唆された。現在、これらの結果をまとめて、論文投稿準備中である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

1. Suzuki A, Yagi R, Kimura M, Iwamura C, Shinoda K, Onodera A, Hirahara K, Tumes DJ, Koyama-Nasu R, Iismaa SE, Graham RM, Motohashi S, and Nakayama T: Essential role for CD30-Transglutaminase 2 axis in memory Th1 and Th17 cell generation. Front. Immunol. 2020; 11: 1536. (2020). DOI: 10.3389/fimmu.2020.01536.

2. Aoki T, Takami M, Takatani T, Motoyoshi K, Ishii A, Hara A, Toyoda T, Okada R, Hino M, Koyama-Nasu R, Kiuchi M, Hirahara K, kimura M, Nakayama T, Shimojo N, Motohashi S: Activated invariant natural killer T cells directly recognize leukemia cells in a CD1d-independent manner. Cancer Sci. Jul;111(7):2223-2233.(2020). DOI: 10.1111/cas.14428.

3. Sciume G, Mikami Y, Jankovic D, Nagashima H, Villarino AV, Morrison T, Signorella S, Yao C, Sun HW, Brooks SR, Fang D, Sartorelli V, Nakayamada S, Hirahara K, Zitti B, Davis FP, Kanno Y, O’Shea JJ, Shih HY: Rapid remodeling of poised chromatin landscapes and transcription factor repurposing facilitate gene induction in natural killer cells. Immunity 53(4):745-758.e4(2020). DOI: 10.1016/j.immuni.2020.09.008.

4. Aoki A*, Hirahara K*, Kiuchi M, Nakayama T: Eosinophils: Cells known for 140 years with broad and new function. *These authors are contributed equally to this work. Allergol. Int. 70(1)3-8(2020). DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.002.

5. Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitai A, Shimada K, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H: Orally desensitized mast cells form a regulatory network withTreg cells for the control of food allergy. Mucosal Immunol. Dec 10.(2020). DOI:10.1038/s41385-020-00358-3.

6. Kiuchi M, Onodera A, Kokubo K, Ichikawa T, Morimoto Y, Kawakami E, Takayama N, Eto K, Koseki H, Hirahara K, and Nakayama T: The Cxxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation. J Exp Med. 218(4):e20201690(2021). DOI: 10.1084/jem.20201690.

7. Hirahara K., Aoki A., and Nakayama T.: Pathogenic helper T (Tpath) cells. Allergol. Int. (2021) in press. DOI: 10.1016/j.alit.2021.02.001.

8. Hirahara K., Aoki A., Kiuchi M., and Nakayama T.: Memory-type pathogenic Th2 cells and ILC2s in type 2 allergic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. (2021) in press. DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.006.

9. 青木亜美、平原潔、中山俊憲　病原性ヘルパ－T細胞とアレルギ－　アレルギ－の臨床　40(537):31-34 (2020･1)

10. 平原潔、中山俊憲　気管支喘息と自然炎症 -病原性CD4陽性T細胞を起点とした気管支喘息重症化機構-　炎症と免疫　28(2):77-80 (2020･3)

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター