心疾患は我が国では年間２０万人を超える死者を出し，少ない見積もりでも年間6兆円以上の経済的損失を生んでいるとされている．加齢は心疾患発症の最大のリスク因子であり，超高齢化が進む日本において加齢による心機能低下が社会に与える影響は今後ますます大きくなってくる．
　本研究では，心筋細胞の酸化ストレスが心筋ターンオーバーへの影響を介して全ライフコースにおける心臓の恒常性維持にいかなる影響を与えるかを検討する．我々は低酸素応答因子Hif1aを発現する心筋特異的にCreERT2を発現するトランスジェニックマウス（aMHC-CreERT2-ODD; R26/tdTomatoマウス）を作成し細胞系譜追跡を行うことで，低酸素シグナルを活性化した心筋細胞が成体の心臓において増殖能を保ち，成体の心筋ターンオーバーに寄与していることを明らかにした．このマウスおよび加齢させた野生型C57BL/6Jマウス，さらにヒトiPS細胞由来の心筋細胞を用いて，心筋ターンオーバーの全ライフコースにおける心臓の恒常性維持に与える影響を検討する．さらに酸化ストレスおよびその除去が心筋ターンオーバーおよび心臓老化に与える影響について検討することも目標としている．
　昨年度は心筋細胞ターンオーバーに対してミトコンドリア動態の変化が相関し，かつミトコンドリア動態への介入により心筋ターンオーバーを制御できる可能性を示した．それらの結果を受け，本年度は代謝関連シグナル伝達系がミトコンドリア動態変化を介して心筋ターンオーバーを制御することを示す結果を得，現在論文投稿中である．また，昨年度に心筋ターンオーバーに対する低酸素シグナルの必要性を明らかにしたことを受け，本年度はaMHC-CreERT2-ODD; R26/tdTomatoマウスを用いて心筋ターンオーバーに寄与する心筋細胞特異的にEgln1/Egln2/Egln3トリプルノックアウトを作成している．これにより低酸素シグナルの活性化が加齢による心筋ターンオーバー枯渇を防止するか検討する．加えて，酸化ストレス除去による心筋ターンオーバー枯渇の防止の可能性についても検討する．