本研究はヌクレオチドテトラリン酸のδリン酸部位に疎水性に富む化学修飾を導入し、細胞膜透過性の向上を試みるものである。この細胞膜透過性テトラリン酸はウイルス由来ポリメラーゼに対しては基質として働く一方で、ヒトポリメラーゼに対しては基質にならないことを確認している。このため抗ウイルス剤として用いられているレムデシビルに本修飾を導入することで、毒性が低く薬効の高い抗ウイルス剤の開発を試みた。
　まず細胞膜透過性テトラリン酸の合成ルート最適化を行った。δリン酸の酸素を硫黄原子に置き換え、合成の最終段階でヨード化した細胞膜透過性ユニットと反応させるルートを構築した。これにより種々の細胞膜透過性テトラリン酸の合成が可能となった。この際、精製作業においてCombiFlashR NextGen 300+ Systemを、化合物の確認作業に質量分析計　Expression　CMS-L TEC ESIをそれぞれ用いた。本手法を用いることで疎水性基としてヘキシル、オクチル修飾をもつ細胞膜透過性テトラリン酸レムデシビルを用意した。
　国立感染症研究所　治療薬・ワクチン開発研究センターの渡士幸一博士協力の元、合成した細胞膜透過性テトラリン酸のSARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を評価した。VeroE6細胞にSARS-CoV-2を感染後、1時間経過したものに対して細胞膜透過性テトラリン酸レムデシビルを加え、24時間後にウイルスRNAの定量を行った。30 μMの投与でウイルスRNAを0.01％にまで抑えることが確認でき、IC50は2.4 μMと見積もられた。また細胞変性効果の観察からウイルスの増殖が抑制されていることが分かった。
　本研究課題は昨年度で終了となるが、得られた知見を元に細胞膜透過性テトラリン酸の機能解明および改善を行う予定である。細胞への透過性について定量的な評価データが得られていないため、現在蛍光標識した細胞膜透過性テトラリン酸を合成し、イメージングによって確認を試みている。