新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の重症化を阻止する治療薬の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 20fk0108255h0001
- 統合プロジェクト(二期)
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業
- タグ(2020)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 非臨床試験・前臨床試験
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: その他
疾患領域: 感染症
開発目的: 治療
- 代表研究機関
- エーザイ株式会社
- 研究代表者
(2020) 塚原克平, エーザイ株式会社, 執行役 チーフデータオフィサー(兼)筑波研究所長
- 研究期間
- 2020年度 - 2020年度
- 課題への総配分額
- 65,000 千円
- 研究概要(2020)
- Toll-Like Receptor 4(TLR4)経路とフラクタルカイン(FKN)経路は、SARS-CoV-2感染下の肺における炎症の誘導と増幅に深く関与し、急性呼吸窮迫症候群(Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS)や多臓器不全につながるとされるサイトカインストームの発生に直結している可能性が考えられる。そこで、TLR4の活性化を抑制するエリトラン(TLR4選択的アンタゴニスト)とFKN経路を阻害するE6011(抗フラクタルカイン抗体)による治療がCOVID-19の重症化に対して効果的な治療選択肢となることを明らかにするために、以下の研究を行う。エリトランおよびE6011に関して、ARDSマウスモデルやSARS-CoV-2感染非臨床動物モデルおよびSARS-CoV-2感染患者由来臨床サンプル(血液および肺胞洗浄液)を用いて、両治療薬候補による治療コンセプトを検証し、適切な対象患者の選定に有用なバイオマーカーを探索する。
研究成果情報
2020
成果の概要
keyboard_arrow_down
薬効評価モデル構築については、長崎大学において独自に単離したウイルス株を用い致死性を示すSARS-CoV-2動物感染モデルを構築した。また、異なる動物種を用いたSARS-CoV-2感染の重症化モデルにおいて、CT画像及びエーザイでの病理像解析により動物モデルにおける肺炎像の基礎データも取得している。また、国立国際医療研究センターでは、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に対する治療効果を確認するため、非ウイルス性ARDSモデルの構築を進め、構築した病態モデルにおいて肺炎症状の発現をCTや呼吸機能測定機器(NAM)で確認している。現在、治療薬シーズなどを用いて、薬効評価モデルとしての検証を進めている。
バイオマーカー探索については、横浜市立大学附属病院のCOVID-19重症患者から採取した肺胞洗浄液(BALF)細胞ならびに末梢血単核球(PBMC)のシングルセルRNAシーケンス(RNA-seq)を施行し、パブリックデータと合わせてBALF細胞とPBMCにおける網羅的遺伝子発現解析を行い、特有の遺伝子発現パターンを見い出しつつある。また、横浜市立大学附属病院で採取した軽症・中等症・重症患者の血漿についてカン研究所と連携しプロテオミクスデータも取得した。カン研究所においてプロテオミクス解析を実施した結果、重症患者で顕著な増加を示す因子が認められている。これらの因子は、入院時に中等症を呈しその後重症化(気管挿管)した患者で増加傾向が認められた。臨床サンプルを取得しバイオマーカー解析、RNA-seq解析を進めることで、COVID-19の重症化メカニズムを理解する基盤を構築した。国立国際医療研究センターでは血漿サンプルと肺胞洗浄液の脂質分析を実施した。血漿や肺胞洗浄液はウイルスを不活化できるRNA抽出液AVLと混合されているため、その溶液から脂質を抽出し、分析できることを確認した。続いて、患者血漿より脂質メディエーターである脂肪酸代謝物を包括的に分析した。今後、RNA-seq解析、プロテオミクス解析および脂質解析を含めた統合解析を実施すべく検討している。
バイオマーカー探索については、横浜市立大学附属病院のCOVID-19重症患者から採取した肺胞洗浄液(BALF)細胞ならびに末梢血単核球(PBMC)のシングルセルRNAシーケンス(RNA-seq)を施行し、パブリックデータと合わせてBALF細胞とPBMCにおける網羅的遺伝子発現解析を行い、特有の遺伝子発現パターンを見い出しつつある。また、横浜市立大学附属病院で採取した軽症・中等症・重症患者の血漿についてカン研究所と連携しプロテオミクスデータも取得した。カン研究所においてプロテオミクス解析を実施した結果、重症患者で顕著な増加を示す因子が認められている。これらの因子は、入院時に中等症を呈しその後重症化(気管挿管)した患者で増加傾向が認められた。臨床サンプルを取得しバイオマーカー解析、RNA-seq解析を進めることで、COVID-19の重症化メカニズムを理解する基盤を構築した。国立国際医療研究センターでは血漿サンプルと肺胞洗浄液の脂質分析を実施した。血漿や肺胞洗浄液はウイルスを不活化できるRNA抽出液AVLと混合されているため、その溶液から脂質を抽出し、分析できることを確認した。続いて、患者血漿より脂質メディエーターである脂肪酸代謝物を包括的に分析した。今後、RNA-seq解析、プロテオミクス解析および脂質解析を含めた統合解析を実施すべく検討している。
学会誌・雑誌等における論文一覧
keyboard_arrow_down
1. Ototake Y, Yamaguchi Y, Asami M, Komitsu N, Akita A, Watanabe T, Kanaoka M, Kurotaki D, Tamura T, Aihara M: Downregulated IRF8 in Monocytes and Macrophages of Patients with Systemic Sclerosis May Aggravate the Fibrotic Phenotype. J Invest Dermatol : , 2021, DOI: 10.1016/j.jid.2021.02.015
2. Murakami K, Sasaki H, Nishiyama A, Kurotaki D, Kawase W, Ban T, Nakabayashi J, Kanzaki S, Sekita Y, Nakajima H, Ozato K, Kimura T, Tamura T: A RUNX-CBFβ-driven enhancer directs the Irf8 dose-dependent lineage choice between DCs and monocytes. Nat Immunol 22: 301-311, 2021, DOI: 10.1038/s41590-021-00871-y
3. Murakami K, Kurotaki D, Kawase W, Soma S, Fukuchi Y, Kunimoto H, Yoshimi R, Koide S, Oshima M, Hishiki T, Hayakawa N, Matsuura T, Oda M, Yanagisawa K, Kobayashi H, Haraguchi M, Atobe Y, Funakoshi K, Iwama A, Takubo K, Okamoto S, Tamura T, Nakajima H: OGT Regulates Hematopoietic Stem Cell Maintenance via PINK1-Dependent Mitophagy. Cell Rep 34: 108579, 2021, DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108579
4. Matsuki H, Hiroshima Y, Miyake K, Murakami T, Homma Y, Matsuyama R, Morioka D, Kurotaki D, Tamura T, Endo I.: Reduction of gender-associated M2-like tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment of patients with pancreatic cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Hepatobiliary Pancreat Sci 28: 174-182, 2021, DOI: 10.1002/jhbp.883
5. Ochiai K, Yamaoka M, Swaminathan A, Shima H, Hiura H, Matsumoto M, Kurotaki D, Nakabayashi J, Funayama R, Nakayama K, Arima T, Ikawa T, Tamura T, Sciammas R, Bouvet P, Kundu TK, Igarashi K: Chromatin Protein PC4 Orchestrates B Cell Differentiation by Collaborating with IKAROS and IRF4. Cell Rep 33: 108517, 2020, DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108517
6. Konishi H, Okamoto T, Hara Y, Komine O, Tamada H, Maeda M, Osako F, Kobayashi M, Nishiyama A, Kataoka Y, Takai T, Udagawa N, Jung S, Ozato K, Tamura T, Tsuda M, Yamanaka K, Ogi T, Sato K, Kiyama H: Astrocytic phagocytosis is a compensatory mechanism for microglial dysfunction. EMBO J 39: e104464, 2020, DOI: 10.15252/embj.2020104464
7. Kurotaki D, Yoshida H, Tamura T: Epigenetic and transcriptional regulation of osteoclast differentiation. Bone 138: 115471, 2020, DOI: 10.1016/j.bone.2020.115471
8. Hiromi T, Yokoyama U, Kurotaki D, Mamun A, Ishiwata R, Ichikawa Y, Nishihara H, Umemura M, Fujita T, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Takeuchi I, Masuda M, Breyer RM, Tamura T, Ishikawa Y.: Excessive EP4 Signaling in Smooth Muscle Cells Induces Abdominal Aortic Aneurysm by Amplifying Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 40: 1559-1573, 2020, DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314297
9. Matsuoka K, Naganuma M, Hibi T, Tsubouchi H, Oketani K, Katsurabara T, Hojo S, Takenaka O, Kawano T, Imai T, Kanai T. Phase 1 study on the safety and efficacy of E6011, antifractalkine antibody, in patients with Crohn's disease. J Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb 18. doi: 10.1111/jgh.15463. Online ahead of print.
10. Tanaka Y, Takeuchi T, Yamanaka H, Nanki T, Umehara H, Yasuda N, Tago F, Kitahara Y, Kawakubo M, Torii K, Hojo S, Kawano T, Imai T. A phase 2 study of E6011, an anti-Fractalkine monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis inadequately responding to biological disease-modifying antirheumatic drugs. Mod Rheumatol. 2021 Feb 2:1-11. doi: 10.1080/14397595.2020.1868675. Online ahead of print.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
keyboard_arrow_down
1. 塚原克平:COVID-19治療薬開発への取り組み~エリトランを中心に、第94回日本薬理学会年会シンポジウム「COVID-19治療薬 ドラッグリポジショニングによる承認への挑戦」、WEB開催、2021/3/8、口頭
不明 / 口頭
2. 村上紘一, 佐々木悠, 西山晃, 黒滝大翼, 川瀬航, 関田洋一, 中島秀明, 木村透, 田村智彦: RUNX/CBFβ-driven Irf8 enhancer decides the lineage choice between monocytes and dendritic cells. 第82回日本血液学会学術集会, WEB開催, 2020/10/9, 口頭.
不明 / 口頭
3. 黒滝大翼, Rocha PP, Cui K, 中林潤, 佐伯恵太, Zhao K, Ozato K, 田村智彦: 樹状細胞分化におけるクロマチン高次構造動態解析. 第82回日本血液学会学術集会, WEB開催, 2020/10/9, 口頭.
不明 / 口頭
4. Anti-fractalkine monoclonal antibody therapy inhibits the progress of skin inflammation, fibrosis, and vascular injury in systemic sclerosis GVHD mouse models, Utsunomiya A, Luong V, Chino T, Oyama N, Matsushita T, Obara T, Kuboi Y, Ishii N, Machinaga A, Ogasawara H, Ikeda W, Imai T, Hasegawa M, 第48回日本臨床免疫学会総会, 2020/10/15, 国内, ポスター
国内 / ポスター
5. Histological characteristics of primary biliary cholangitis with an incomplete response to ursodeoxycholic acid, Harada K, Kakuda Y, Tanaka A, Abe M, Namisaki T, Shimoda S, Zeniya M, Ido A, Yoshiji H, Ohira H, Umeda A, Kamiya Y, Higashine Y, Hojo S, Imai T, Kawano T, Tsubouchi H, Nakanuma Y, EASL The Digital International Liver Congress 2020. 2020/08/27. 海外, 口頭
国外 / 口頭
6. ヒト化抗フラクタルカイン抗体E6011を投与された関節リウマチ患者末梢血中のイムノフェノタイピング解析, 山田 知宏, 角太 淳吾, 西岡 恵理, 伊藤 純一, 安田 信之, 河野 鉄, 今井 俊夫, 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会, 2020/08/17, 国内, ポスター
国内 / ポスター
7. ヒト末梢血CX3CR1発現細胞を測定するためのフローサイトメトリー法の確立, 西岡 恵理, 山田 知宏, 安田 信之, 河野 鉄, 今井 俊夫, 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会, 2020/08/17. 国内,ポスター
国内 / ポスター
8. Efficacy and Safety of E6011, an Anti-Fractalkine Monoclonal Antibody, in Rheumatoid Arthritis Patients with Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 study, 田中 良哉, 竹内 勤, 山中 寿, 南木 敏宏, 梅原 久範, 安田 信之, 田胡 文利, 川久保 真, 北原 靖実, 河野 鉄, 今井 俊夫, 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会, 2020/08/17, 国内, 口頭
国内 / 口頭
9. 安田二朗:「COVID-19研究に有用な小動物モデル」、第68回日本実験動物学会総会、Web開催、2021/5/19、国内、口頭(特別講演)
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
keyboard_arrow_down
1. 安田二朗:長崎大学市民公開講座「新型コロナは終わりなき戦いか?」、長崎大学感染症共同研究拠点、Web開催、2021/5/22、国内、口頭
国内