重症食物アレルギー患者への管理および治療の安全性向上に関する研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 20ek0410049h0003
- 統合プロジェクト（二期）
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
免疫アレルギー疾患実用化研究事業
- タグ（2020）
研究の性格： 予防のためのエビデンス構築を目指す研究<疫学を含む>
開発フェーズ： 臨床試験
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
疾患領域： 生活習慣病
開発目的： 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>
- タグ（2019）
研究の性格： 予防のためのエビデンス構築を目指す研究<疫学を含む>
開発フェーズ： 臨床試験
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： 損傷,中毒およびその他の外因の影響
- タグ（2018）
研究の性格： 医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
開発フェーズ： 臨床試験
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 損傷,中毒およびその他の外因の影響
- 代表研究機関
- 独立行政法人国立病院機構相模原病院
- 研究代表者
(2020) 海老澤元宏, 独立行政法人国立病院機構相模原病院, 臨床研究センター センター長
(2019) 海老澤元宏, 独立行政法人国立病院機構相模原病院, 臨床研究センター 副臨床研究センター長
(2018) 海老澤元宏, 独立行政法人国立病院機構相模原病院, 臨床研究センター副臨床研究センター長
- 研究期間
- 2018年度 - 2020年度
- 課題への総配分額
- 46,987 千円
- 研究概要（2020）
- 本研究班は基礎研究分野(重症牛乳アレルギーにおけるマイクロバイオーム解析、γオリザノール含有食品併用OITのパイロット試験)、臨床研究分野(TGFβ高含有食品併用OIT、経皮免疫療法、重症鶏卵アレルギーへの微量摂取による耐性化促進効果の検討)で構成される。重症な食物アレルギー患者への早期介入法および安全性の高い新規免疫療法の開発を目指し、本研究班での成果をエビデンスとして論文報告し、最終的には「食物アレルギー診療の手引き」および「食物アレルギー診療ガイドライン」に反映させることを目標にする。γオリザノール含有機能性食品併用OITに関しては、パイロット試験の結果を受けて大規模臨床研究での検討へと発展させ、TGFβ高含有食品は食品として実用化を目指す。
- 研究概要（2019）
- 本研究班は基礎研究分野(重症牛乳アレルギーにおけるマイクロバイオーム解析、γオリザノール含有食品併用OITのパイロット試験)、臨床研究分野(TGFβ高含有食品併用OIT、経皮免疫療法、重症鶏卵アレルギーへの微量摂取による耐性化促進効果の検討)で構成される。重症な食物アレルギー患者への早期介入法および安全性の高い新規免疫療法の開発を目指し、本研究班での成果をエビデンスとして論文報告し、最終的には「食物アレルギー診療の手引き」および「食物アレルギー診療ガイドライン」に反映させることを目標にする。γオリザノール含有機能性食品併用OITに関しては、パイロット試験の結果を受けて大規模臨床研究での検討へと発展させ、TGFβ高含有食品は食品として実用化を目指す。
- 研究概要（2018）
- 本研究班は重篤な症状のリスクが高い重症食物アレルギー患者への治療の安全性向上を目的とする。基礎研究として重症な食物アレルギー児のマイクロバイオーム解析、臨床研究としてTGFβ高含有食品または腸内細菌叢に影響を与えるγオリザノール含有機能性食品を併用したOIT、経皮免疫療法による安全性の高い新規免疫療法の開発を目指す。また重症鶏卵アレルギーへの微量摂取による耐性化促進も検討する。これらの治療により耐性化促進が可能になることで、誤食などによる重篤な症状誘発リスクを減らすことが期待できる。
研究成果情報
2020
2019
2018
成果の概要
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＜基礎研究分野＞
① 重症牛乳アレルギー児のマイクロバイオーム解析：重症牛乳アレルギー児7例及び対照群（牛乳以外の食物アレルギー）26例について、便中細菌叢のα多様性・プロファイル、血清中短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸、n-酪酸、n-吉草酸）を解析した。重症牛乳アレルギー児と対照群に有意な差は認められず、食物アレルギー児におけるマイクロバイオームのプロファイルは原因抗原による違いを認めない可能性が示唆された。
② 牛乳OITによるマイクロバイオーム変化の解析：OIT症例41例を登録し、33例（牛乳7例、牛乳以外26例）について解析した。便中細菌叢のα多様性はOIT開始時と開始1ヶ月後で有意な変化は認めなかったが、牛乳OITでは他の食物抗原のOITと比べてα多様性が低い可能性が示唆された。また便中細菌叢はOITにより科レベルでStaphylococcaceae、属レベルでStaphylococcusが有意に増加した。OIT開始前と開始1年後の便中細菌叢および血清中短鎖脂肪酸濃度を測定した16例では、便中細菌叢は目レベルでPseudomonadales、科レベルでPseudomonadaceaeが有意に増加し、血清中短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸、n-酪酸、n-吉草酸）は低下していた。
＜臨床研究分野＞
① 重症鶏卵アレルギー患者への加熱鶏卵の微量摂取による耐性化促進効果の検討：新型コロナウイルス感染症の影響で本年の症例登録は予定より大幅に遅れ、2021年3月時点で、予定症例数54例中51例（94％、昨年度より7例追加）を登録し、50例（昨年報告より14例増加）が介入6ヶ月後まで追跡を完了した。脱落した4例を除く、46例が加熱鶏卵1/8個の食物経口負荷試験による評価を完了した（陽性率26％）。1年半後まで追跡した43例が加熱鶏卵1/2個の食物経口負荷試験による評価を完了した（陽性率7％）。Key open前であるため介入の効果は評価できないが、現時点で重篤な有害事象は認めておらず、安全に実施できている。
② γオリザノール含有食品併用の経口免疫療法(OIT)のパイロット試験：γオリザノール併用牛乳OIT群の27例（予定症例数15例）、対照群の7例（予定症例数15例）では1年後までの追跡を完了した。開始1年後に牛乳25mLの耐性獲得（2週間除去後の牛乳25mL負荷試験陰性）に到達した症例は、γオリザノール併用群で4例(15%)、対照群で0例(0%)、牛乳3mLの脱感作状態(牛乳3mLを無症状で連日摂取可能)に到達した症例は、γオリザノール併用群で20例(74%)、対照群で5例(71%)であった (p=0.28, p=0.89)。現時点で牛乳OITおよびγオリザノールによる重篤な有害事象は認めていない。
③ 重症牛乳アレルギー児への経皮免疫療法：解析対象42例で、治療開始24週後の治療効果は治療群とプラセボ群で有意な差を認めなかった。重篤な副反応は認めなかったが、軽微な局所の副反応は治療群に多く認めた。カゼイン特異的IgG4/IgE比がプラセボ群では変化を認めなかったが、治療群では有意に上昇した。また改変カゼインを用いた新規経皮免疫療法の試験プロトコールを作成し、特定臨床研究として、認定臨床研究審査委員会の承認を得て、jRCTに登録を完了し、2020年9月より登録を開始した（現時点で予定症例40例中20例の登録完了）
④ TGFβ高含有食品併用OIT：特定臨床研究に該当したため、2019年3月に認定臨床研究審査委員会での審査で承認を得たが、新型コロナウイルス感染症流行のためと、近年のOITの目標量の少量化により追加の登録が困難であると判断して、登録を16例で終了した。現時点では、プライマリーエンドポイント達成は実薬群で高い傾向がみられ、OITおよびTGFβ高含有食品による重篤な有害事象も認めなかった。
＜食物アレルギー診療の手引きの改訂に資するエビデンスの創出＞
本研究班での成果およびその他の臨床研究等の成果を基に、「食物アレルギー診療の手引き2020」を作成し、web上に公開した（https://www.foodallergy.jp/wp-content/themes/foodallergy/pdf/manual2020.pdf）。
① 重症牛乳アレルギー児のマイクロバイオーム解析：重症牛乳アレルギー児7例及び対照群（牛乳以外の食物アレルギー）26例について、便中細菌叢のα多様性・プロファイル、血清中短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸、n-酪酸、n-吉草酸）を解析した。重症牛乳アレルギー児と対照群に有意な差は認められず、食物アレルギー児におけるマイクロバイオームのプロファイルは原因抗原による違いを認めない可能性が示唆された。
② 牛乳OITによるマイクロバイオーム変化の解析：OIT症例41例を登録し、33例（牛乳7例、牛乳以外26例）について解析した。便中細菌叢のα多様性はOIT開始時と開始1ヶ月後で有意な変化は認めなかったが、牛乳OITでは他の食物抗原のOITと比べてα多様性が低い可能性が示唆された。また便中細菌叢はOITにより科レベルでStaphylococcaceae、属レベルでStaphylococcusが有意に増加した。OIT開始前と開始1年後の便中細菌叢および血清中短鎖脂肪酸濃度を測定した16例では、便中細菌叢は目レベルでPseudomonadales、科レベルでPseudomonadaceaeが有意に増加し、血清中短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸、n-酪酸、n-吉草酸）は低下していた。
＜臨床研究分野＞
① 重症鶏卵アレルギー患者への加熱鶏卵の微量摂取による耐性化促進効果の検討：新型コロナウイルス感染症の影響で本年の症例登録は予定より大幅に遅れ、2021年3月時点で、予定症例数54例中51例（94％、昨年度より7例追加）を登録し、50例（昨年報告より14例増加）が介入6ヶ月後まで追跡を完了した。脱落した4例を除く、46例が加熱鶏卵1/8個の食物経口負荷試験による評価を完了した（陽性率26％）。1年半後まで追跡した43例が加熱鶏卵1/2個の食物経口負荷試験による評価を完了した（陽性率7％）。Key open前であるため介入の効果は評価できないが、現時点で重篤な有害事象は認めておらず、安全に実施できている。
② γオリザノール含有食品併用の経口免疫療法(OIT)のパイロット試験：γオリザノール併用牛乳OIT群の27例（予定症例数15例）、対照群の7例（予定症例数15例）では1年後までの追跡を完了した。開始1年後に牛乳25mLの耐性獲得（2週間除去後の牛乳25mL負荷試験陰性）に到達した症例は、γオリザノール併用群で4例(15%)、対照群で0例(0%)、牛乳3mLの脱感作状態(牛乳3mLを無症状で連日摂取可能)に到達した症例は、γオリザノール併用群で20例(74%)、対照群で5例(71%)であった (p=0.28, p=0.89)。現時点で牛乳OITおよびγオリザノールによる重篤な有害事象は認めていない。
③ 重症牛乳アレルギー児への経皮免疫療法：解析対象42例で、治療開始24週後の治療効果は治療群とプラセボ群で有意な差を認めなかった。重篤な副反応は認めなかったが、軽微な局所の副反応は治療群に多く認めた。カゼイン特異的IgG4/IgE比がプラセボ群では変化を認めなかったが、治療群では有意に上昇した。また改変カゼインを用いた新規経皮免疫療法の試験プロトコールを作成し、特定臨床研究として、認定臨床研究審査委員会の承認を得て、jRCTに登録を完了し、2020年9月より登録を開始した（現時点で予定症例40例中20例の登録完了）
④ TGFβ高含有食品併用OIT：特定臨床研究に該当したため、2019年3月に認定臨床研究審査委員会での審査で承認を得たが、新型コロナウイルス感染症流行のためと、近年のOITの目標量の少量化により追加の登録が困難であると判断して、登録を16例で終了した。現時点では、プライマリーエンドポイント達成は実薬群で高い傾向がみられ、OITおよびTGFβ高含有食品による重篤な有害事象も認めなかった。
＜食物アレルギー診療の手引きの改訂に資するエビデンスの創出＞
本研究班での成果およびその他の臨床研究等の成果を基に、「食物アレルギー診療の手引き2020」を作成し、web上に公開した（https://www.foodallergy.jp/wp-content/themes/foodallergy/pdf/manual2020.pdf）。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Nagakura KI, Sato S, Yanagida N, Nishino M, Asaumi T, Ogura K, Ebisawa M. Oral Immunotherapy in Japanese Children with Anaphylactic Peanut Allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2018, 175(3), 181-188, doi: 10.1159/000486310.
2. Sato S, Sugizaki C, Yanagida N, Ito K, Ohshima Y, Shimojo N, Fujisawa T, Ebisawa M. Nationwide questionnaire-based survey of oral immunotherapy in Japan. Allergol Int. 2018, 67(3), 399-404, doi: 10.1016/j.alit.2018.02.006.
3. Manabe T, Sato S, Yanagida N, Hayashi N, Nishino M, Takahashi K, Nagakura KI, Asaumi T, Ogura K, Ebisawa M. Long-term outcomes after sustained unresponsiveness in patients who underwent oral immunotherapy for egg, cow's milk, or wheat allergy. Allergol Int. 2019, 68(4), 527-528, doi: 10.1016/j.alit.2019.02.012.
4. 永倉顕一、佐藤さくら、柳田紀之、海老澤元宏．経口免疫療法の長期経過．日本小児アレルギー学会誌．2019, 33, 68-74
5. Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Nishino M, Takahashi K, Asaumi T, Ogura K, Ebisawa M. Low-dose-oral immunotherapy for children with wheat-induced anaphylaxis. Pediatr Allergy Immunol. 2020, 31, 371-379, doi: 10.1111/pai.13220.
6. Emura S, Yanagida N, Sato S, Nagakura KI, Asaumi T, Okada Y, Koike Y, Ogura K, Iikura K, Ebisawa M. Regular intake of cow's milk with oral immunotherapy improves statures of children with milk allergies. World Allergy Organ J. 2020, 13(3), 100108, doi: 10.1016/j.waojou.2020.100108
7. Millman J, Okamoto S, Kimura A, Uema T, Higa M, Yonamine M, Namba T, Ogata E, Yamazaki S, Shimabukuro M, Tsutsui M, Matsushita M, Ikematsu S, Masuzaki H. Metabolically and immunologically beneficial impact of extra virgin olive and flaxseed oils on composition of gut microbiota in mice. Eur J Nutr. 2020, 59(6), 2411-2425, doi: 10.1007/s00394-019-02088-0.
8. Nagakura KI, Sato S, Asaumi T, Yanagida N, Ebisawa M. Novel insights regarding anaphylaxis in children - with a focus on prevalence, diagnosis, and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2020, 31(8), 879-888, doi: 10.1111/pai.13307.
9. Ebisawa M, Iito K, Fujisawa T. Japanese guidelines for food allergy 2020. Allergology International. 2020, 69(3), 370-386, doi.org/10.1016/j.alit.2020.03.004
10. Nagakura KI, Sato S, Miura Y, Nishino M, Takahashi K, Asaumi T, Ogura K, Ebisawa M, Yanagida N. A randomized trial of oral immunotherapy for pediatric cow's milk-induced anaphylaxis: Heated vs unheated milk. Pediatr Allergy Immunol. 2020, 32(1), 161-169, doi: 10.1111/pai.13352.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 重症牛乳アレルギー児への少量導入OITによる治療効果と安全性の3年経過(急速法との比較)，口頭，三浦陽子、永倉顕一、柳田紀之、佐藤さくら、海老澤元宏，第67回日本アレルギー学会，2018/6/23，国内．
国内 / 口頭
2. Efficacy and safety of low-dose oral immunotherapy for patients with severe cow’s milk allergies: a 3-year follow-up，口頭，Miura Y, Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M，European Academy of Allergy and Clinical Immunology 2019，2018/5/28，海外．
国外 / 口頭
3. Efficacy and safety of low-dose oral immunotherapy (OIT) for patients with severe wheat allergy: a 3-year follow-up，口頭，Miura Y, Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M，第55回日本小児アレルギー学会 I-PAS，2018/10/20，国内．
国内 / 口頭
4. 経口免疫療法の長期経過，口頭，永倉顕一、佐藤さくら、柳田紀之、海老澤元宏，第55回日本小児アレルギー学会，2018/10/21，国内．
国内 / 口頭
5. Efficacy and safety of low-dose oral immunotherapy for patients with wheat-induced anaphylaxis，口頭，Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M，European Academy of Allergy and Clinical Immunology Winter school 2019，2019/1/25，海外．
国外 / 口頭
6. Comparison of two induction phase protocols of low-dose oral immunotherapy in patients with severe cow’s milk (CM) allergy.，口頭，Miura Y, Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M，第68回日本アレルギー学会 English session，2019/6/14，国内．
国内 / 口頭
7. 食物アレルギーへの経皮免疫療法の可能性について，口頭，桑原優、長尾みづほ、岡田直貴、神山文夫、藤澤隆夫，第68回日本アレルギー学会，2019/6/15，国内．
国内 / 口頭
8. Outcome of low-dose oral immunotherapy for severe cow’s milk allergy at 5 years，口頭，Miura Y, Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M，Asian Pacific Academy of Pediatric Allergy Respirology and Immunology 2019，2019/10/9-12，海外．
国外 / 口頭
9. Outcome of low-dose oral immunotherapy for severe cow’s milk allergy at 5 years，口頭，Miura Y, Nagakura KI, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M，第56回日本小児アレルギー学会 I-PAS，2019/11/2，国内．
国内 / 口頭
10. Molecular allergology in the diagnosis of food allergy，口頭，Ebisawa M，EAACI2020，
不明 / 口頭