神経変性タウオパチーは不溶化タウの脳内蓄積を神経病理学的な特徴とする難治性神経変性疾患である。進行性核上性麻痺と大脳皮質基底核変性症は代表的な神経変性タウオパチーであり，その病態機序は解明されておらず，根本的な治療法は未開発である。神経変性タウオパチーの臨床診断は容易ではなく，病理検索が確定診断の唯一の手段である。本研究は，神経病理学的に診断が確定された剖検例の脳組織を日本ブレインバンクとの連携により活用し，マルチオミックスの手法により当該疾患の分子病態を明らかにし，創薬開発候補物を探索することを目的とした。神経変性タウオパチーの分子病態を剖検脳由来のサンプルを用いて，ゲノミクス解析，トランスクリプト－ム解析を実施した。ゲノミクス解析では，進行性核上性麻痺と大脳皮質基底核変性症の剖検脳を用い，神経変性タウオパチーに関連する遺伝子変異/バリアントの解析を行った。この解析により神経変性タウオパチー・関連遺伝子に変異/バリアントを同定した。進行性核上性麻痺と大脳皮質基底核変性症は，神経細胞とグリアに蓄積する4リピート型のタウ陽性構造物を共通した神経病理学的基盤とする。これらのタウ構造物の変化が疾患依存性に出現する分子病態は不明であり，これらの質的な細胞病変の違いが神経変性タウオパチーで生じる本質的な病態を反映したものであるかについては議論があるところである。このようなことを背景に，大脳皮質基底核変性症4剖検例から不溶性画分を調整し，クライオ電顕によるタウのコンフォメーションを決定した。その結果，大脳皮質基底核変性症脳に蓄積するタウ線維は，アルツハイマー病，ピック病，慢性外傷性脳症とは高次構造が異なっていた。大脳皮質基底核変性症において，274番目のリジンから380番目のグルタミンをコアとしており，11個のβストランドで構成され，4層の折りたたみ構造をとっていた。タウ線維の疾患特異的な折りたたみ構造が同定されたことで，タウ線維のコンフォメーションが疾患の表現型を規定することが想定される。線維化したタウが，一定の構造を保ちながら脳内に伝播していく機序を考えると，神経変性タウオパチーに特異的な構造を持ったタウを標的とした化合物が開発候補物となると考えられる。