遺伝統計学的解析によるてんかん性脳症の新規原因遺伝子探索及び病態解明
研究課題情報
- 課題管理番号
- 20ek0109381h0003
- 統合プロジェクト（二期）
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
難病克服プロジェクト
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ（2020）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
疾患領域： 精神・神経疾患 , 難病
開発目的： 診断
- タグ（2019）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 神経系の疾患
- タグ（2018）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 神経系の疾患
- 代表研究機関
- 公立大学法人横浜市立大学
- 研究代表者
(2020) 髙田篤, 公立大学法人横浜市立大学, 大学院医学研究科 遺伝学 講師
(2019) 髙田篤, 公立大学法人横浜市立大学, 大学院医学研究科 遺伝学 講師
(2018) 髙田篤, 公立大学法人横浜市立大学, 大学院医学研究科遺伝学講師
- 研究期間
- 2018年度 - 2020年度
- 課題への総配分額
- 21,832 千円
- 研究概要（2020）
- 昨年度までの研究では主に、てんかん性脳症罹患群(約700人)と対照群(約2300人)のエクソームデータを用いた、稀な変異の遺伝統計学的解析を行った。本年度は、エクソームデータを用いたバイオインフォマティクス解析(遺伝子セットエンリッチメント解析など)をさらに推進するとともに、ショートリード、ロングリード双方の全ゲノム解析データの取得を進め、既存エクソームデータとの複合的な解析を行う。さらに、他グループから報告された、てんかん性脳症ゲノム・エクソームデータを活用した、メタ解析やジョイント解析を実施し、新規てんかん性脳症原因遺伝子候補の同定を試みる。
- 研究概要（2019）
- 2018年度までの研究で、てんかん性脳症罹患群(約700人)と対照群(約2300人)のエクソームデータを、稀な変異に着目して遺伝統計学的に比較検討し、新規てんかん性脳症原因遺伝子候補の抽出、てんかん性脳症の遺伝的構造(Genetic architecture)の理解につながる知見の取得等を行った。本年度は、全ゲノム解析を含めてさらにデータを蓄積し、既存データとの複合的な解析を進める。それによって、抽出した新規原因遺伝子候補のさらなる検討、タンパク質非コード領域の変異の役割の解析、稀で機能的な変異を認める遺伝子のバイオインフォマティクス解析(遺伝子セットエンリッチメント解析等)などの課題を遂行する。
- 研究概要（2018）
- 発達/てんかん性脳症（developmental and epileptic encephalopathy：DEE）は、罹患者の生命予後、QOLに大きな影響を及ぼす希少難治性神経疾患である。2018年度の研究では、DEEの遺伝的構造をよりよく理解するために、患者エクソームを約100検体新規に解析し、既存データと組み合わせ、総計743検体のDEE、2366検体の対照群エクソームデータを統計学的に比較検討した。
研究成果情報
2020
2019
2018
成果の概要
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令和2年度は、昨年度までの研究に引き続き、大規模エクソームシーケンスデータを用いて、発達性およびてんかん性脳症の遺伝統計・バイオインフォマティクス解析を行った。Nonsense-mediated mRNA decayを起こさない、最終エクソンもしくは最後から二番目のエクソンの3’側50塩基の変異に注目した統計解析の結果、SEMA6Bのnonsense-mediated mRNA decayを引き起こさないタンパク質短縮変異が、進行性ミオクローヌスてんかんの原因となることを明らかにするとともに、nonsense-mediated mRNA decayを引き起こさないde novo変異の期待値と観測値を統計的に評価する枠組みを構築した（Hamanaka et al., AJHG 2020）。また、大規模ゲノムデータの統計解析と機械学習を活用して、スタート喪失変異の病原性などを予測し、標準的遺伝子診断指標であるACMGガイドラインの精度を向上させるための方法を提案した（Takata et al., Med 2021）。全ゲノムシーケンスデータの解析では、機能的と推測されるnon-coding変異が統計学的に有意に集積している遺伝子もしくは遺伝子座位を特定することはできず、サンプルサイズが不足していると考えられた。Epi25データ（https://epi25.broadinstitute.org/）とのジョイント解析を実施したが、既知の発達性およびてんかん性脳症原因遺伝子以外には、新たに確固たる統計学的有意水準を突破する遺伝子は同定できなかった。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Refinement of the clinical variant interpretation framework by statistical evidence and machine learning Atsushi Takata, Kohei Hamanaka, Naomichi Matsumoto Med 2021年3月
2. De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria. Satoko Miyatake, Mitsuhiro Kato, Takuma Kumamoto, Tomonori Hirose, Eriko Koshimizu, Takaaki Matsui, Hideyuki Takeuchi, Hiroshi Doi, Keisuke Hamada, Mitsuko Nakashima, Kazunori Sasaki, Akio Yamashita, Atsushi Takata, Kohei Hamanaka, Mai Satoh, Takabumi Miyama, Yuri Sonoda, Momoko Sasazuki, Hiroyuki Torisu, Toshiro Hara, Yasunari Sakai, Yushi Noguchi, Mazumi Miura, Yoko Nishimura, Kazuyuki Nakamura, Hideyuki Asai, Nodoka Hinokuma, Fuyuki Miya, Tatsuhiko Tsunoda, Masami Togawa, Yukihiro Ikeda, Nobusuke Kimura, Kaoru Amemiya, Asako Horino, Masataka Fukuoka, Hiroko Ikeda, Goni Merhav, Nina Ekhilevitch, Masaki Miura, Takeshi Mizuguchi, Noriko Miyake, Atsushi Suzuki, Shouichi Ohga, Hirotomo Saitsu, Hidehisa Takahashi, Fumiaki Tanaka, Kazuhiro Ogata, Chiaki Ohtaka-Maruyama, Naomichi Matsumoto Science advances 7(13) 2021年3月
3. Hemizygous FLNA variant in West syndrome without periventricular nodular heterotopia. Yoshitaka Hiromoto, Yoshiteru Azuma, Yuichi Suzuki, Megumi Hoshina, Yuri Uchiyama, Satomi Mitsuhashi, Satoko Miyatake, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Noriko Miyake, Mitsuhiro Kato, Naomichi Matsumoto Human genome variation 7(1) 43-43 2020年12月3日
4. Whole exome sequencing of fetal structural anomalies detected by ultrasonography. Hiromi Aoi, Takeshi Mizuguchi, Toshifumi Suzuki, Shintaro Makino, Yuka Yamamoto, Jun Takeda, Yojiro Maruyama, Rie Seyama, Shiori Takeuchi, Yuri Uchiyama, Yoshiteru Azuma, Kohei Hamanaka, Atsushi Fujita, Eriko Koshimizu, Satoko Miyatake, Satomi Mitsuhashi, Atsushi Takata, Noriko Miyake, Satoru Takeda, Atsuo Itakura, Naomichi Matsumoto Journal of human genetics 2020年11月3日
5. De novo variants in CELF2 that disrupt the nuclear localization signal cause developmental and epileptic encephalopathy. Toshiyuki Itai, Kohei Hamanaka, Kazunori Sasaki, Matias Wagner, Urania Kotzaeridou, Ines Brosse, Markus Ries, Yu Kobayashi, Jun Tohyama, Mitsuhiro Kato, Winnie P Ong, Hui B Chew, Kavitha Rethanavelu, Emmanuelle Ranza, Xavier Blanc, Yuri Uchiyama, Naomi Tsuchida, Atsushi Fujita, Yoshiteru Azuma, Eriko Koshimizu, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Noriko Miyake, Hidehisa Takahashi, Etsuko Miyagi, Yoshinori Tsurusaki, Hiroshi Doi, Masataka Taguri, Stylianos E Antonarakis, Mitsuko Nakashima, Hirotomo Saitsu, Satoko Miyatake, Naomichi Matsumoto Human mutation 2020年11月1日
6. Efficient detection of copy-number variations using exome data: Batch- and sex-based analyses. Yuri Uchiyama, Daisuke Yamaguchi, Kazuhiro Iwama, Satoko Miyatake, Kohei Hamanaka, Naomi Tsuchida, Hiromi Aoi, Yoshiteru Azuma, Toshiyuki Itai, Ken Saida, Hiromi Fukuda, Futoshi Sekiguchi, Tomohiro Sakaguchi, Ming Lei, Sachiko Ohori, Masamune Sakamoto, Mitsuhiro Kato, Takayoshi Koike, Yukitoshi Takahashi, Koichi Tanda, Yuki Hyodo, Rachel S Honjo, Debora Romeo Bertola, Chong Ae Kim, Masahide Goto, Tetsuya Okazaki, Hiroyuki Yamada, Yoshihiro Maegaki, Hitoshi Osaka, Lock-Hock Ngu, Ch'ng G Siew, Keng W Teik, Manami Akasaka, Hiroshi Doi, Fumiaki Tanaka, Tomohide Goto, Long Guo, Shiro Ikegawa, Kazuhiro Haginoya, Muzhirah Haniffa, Nozomi Hiraishi, Yoko Hiraki, Satoru Ikemoto, Atsuro Daida, Shin-Ichiro Hamano, Masaki Miura, Akihiko Ishiyama, Osamu Kawano, Akane Kondo, Hiroshi Matsumoto, Nobuhiko Okamoto, Tohru Okanishi, Yukimi Oyoshi, Eri Takeshita, Toshifumi Suzuki, Yoshiyuki Ogawa, Hiroshi Handa, Yayoi Miyazono, Eriko Koshimizu, Atsushi Fujita, Atsushi Takata, Noriko Miyake, Takeshi Mizuguchi, Naomichi Matsumoto Human mutation 2020年11月1日
7. Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy. Masamune Sakamoto, Kazuhiro Iwama, Futoshi Sekiguchi, Hideaki Mashimo, Satoko Kumada, Keiko Ishigaki, Nobuhiko Okamoto, Mahdiyeh Behnam, Mohsen Ghadami, Eriko Koshimizu, Satoko Miyatake, Satomi Mitsuhashi, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Hirotomo Saitsu, Noriko Miyake, Naomichi Matsumoto Journal of human genetics 2020年10月10日
8. The identification of two pathogenic variants in a family with mild and severe forms of developmental delay. Noriko Miyake, Shermineh Heydari, Masoud Garshasbi, Shinji Saitoh, Jafar Nasiri, Kohei Hamanaka, Atsushi Takata, Naomichi Matsumoto, Farnaz Hosseini Beheshti, Ahmad Reza Salehi Chaleshtori Journal of human genetics 2020年10月9日
9. Prenatal clinical manifestations in individuals with COL4A1/2 variants. Toshiyuki Itai, Satoko Miyatake, Masataka Taguri, Fumihito Nozaki, Masayasu Ohta, Hitoshi Osaka, Masafumi Morimoto, Tomoko Tandou, Fumikatsu Nohara, Yuichi Takami, Fumitaka Yoshioka, Shoko Shimokawa, Jiu Okuno-Yuguchi, Mitsuo Motobayashi, Yuko Takei, Tetsuhiro Fukuyama, Satoko Kumada, Yohane Miyata, Chikako Ogawa, Yuki Maki, Noriko Togashi, Teruyuki Ishikura, Makoto Kinoshita, Yusuke Mitani, Yonehiro Kanemura, Tsuyoshi Omi, Naoki Ando, Ayako Hattori, Shinji Saitoh, Yukihiro Kitai, Satori Hirai, Hiroshi Arai, Fumihiko Ishida, Hidetoshi Taniguchi, Yasuji Kitabatake, Keiichi Ozono, Shin Nabatame, Robert Smigiel, Mitsuhiro Kato, Koichi Tanda, Yoshihiko Saito, Akihiko Ishiyama, Yushi Noguchi, Mazumi Miura, Takaaki Nakano, Keiko Hirano, Ryoko Honda, Ichiro Kuki, Jun-Ichi Takanashi, Akihito Takeuchi, Tatsuya Fukasawa, Chizuru Seiwa, Atsuko Harada, Yusuke Yachi, Hiroyuki Higashiyama, Hiroshi Terashima, Tadayuki Kumagai, Satoshi Hada, Yoshiichi Abe, Etsuko Miyagi, Yuri Uchiyama, Atsushi Fujita, Eri Imagawa, Yoshiteru Azuma, Kohei Hamanaka, Eriko Koshimizu, Satomi Mitsuhashi, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Noriko Miyake, Yoshinori Tsurusaki, Hiroshi Doi, Mitsuko Nakashima, Hirotomo Saitsu, Naomichi Matsumoto Journal of medical genetics 2020年7月30日
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 統計学と人工知能で世界標準の遺伝子診断ガイドラインをカイゼンする (口頭)高田 篤 AMEDゲノム医療基盤研究開発課・令和2年度成果報告会 2021年2月24日
不明 / 口頭
2. クラスタ/ハブ細胞を決定する 遺伝子・鍵分子経路の 特定およびヒト疾患 との関連解析 (口頭)高田 篤 クラスタ／ハブダイナミズムの決定剛軟因子キックオフシンポジウム 2021年1月22日
不明 / 口頭
3. 自閉スペクトラム症のゲノム解析 (口頭)高田 篤 日本人類遺伝学会第65回大会 2020年11月18日
不明 / 口頭
4. 大規模エクソーム解析をやってみたらてんかん性脳症は単純なメンデル型遺伝病の集合体ではなさそうだった (口頭)高田 篤 第61回日本神経学会学術大会 2020年9月1日
不明 / 口頭
5. 世界最大の双極性障害トリオシーケンス解析（＊当研究室調べ） (口頭)高田 篤 第42 回日本生物学的精神医学会年会 2020年8月21日
不明 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. プレスリリース「統計学と人工知能で世界標準の 遺伝子診断ガイドラインをカイゼンする」、2021/3/12
不明