課題全体の研究成果
1. 双極性障害患者試料からの発生初期体細胞変異の解析
双極性障害計194症例（トリオ）の高深度エクソームシーケンスを完了した。QC後189トリオが解析対象となった。トリオ由来1発端者あたり1個以上の体細胞変異候補（計219個）を選定した。信頼性の高い変異候補を判別する方法の開発に成功し、バリデーション率は93.4%（113/121個）を達成した。新規に検出された既知発達障害遺伝子上の機能喪失体細胞変異を実験的に確認、機能喪失体細胞変異は有意に発達障害遺伝子に多く (P=0.000401)、機能障害変異についても有意に多い (P=1.40×10^-5) という知見を得た。計画仮説「発達障害遺伝子のモザイク変異が双極性障害に寄与する」に支持的な結果であり、病原性が推定されるミトコンドリアヘテロプラスミー変異と合わせ現在論文準備中である (Nishioka et al. in preparation)。通常エクソームシーケンスからの体細胞変異解析も行い、稀な機能障害変異が既知の発達障害遺伝子上に多いことを確認し (P=0.00135)、双極性障害と体細胞変異の関連の報告および計画仮説の提案を行った (Nishioka et al. Nature Communications in press)。統合失調症についても通常エクソームデータ（デポジットデータ）1,726トリオの解析を完了し、双極性障害よりもシグナルは弱いものの、統合失調症においても発達障害遺伝子上の機能障害体細胞変異が多い傾向があり (P=0.0421)、一般人口で機能喪失変異が稀な遺伝子上の機能喪失体細胞変異が多い傾向があった (P=0.0212)。統合失調症については、新規トリオの高深度エクソームシーケンス解析によりさらなる確認を開始した。

2. 患者死後脳に対する神経ゲノム病理学的手法の確立
患者10名・対照者11名の高深度エクソームシーケンスを完了し、体細胞変異検出を行った。うち患者4名・対照者6名は4脳部位から体系的な変異を検出し、重要な変異のバリデーションを完了した。双極性障害患者試料から、発達障害遺伝子上の機能障害変異・ClinVar記載変異の体細胞変異を同定した。病原性が推定されるミトコンドリアヘテロプラスミー変異を検出し、Munakata et al. (2005) と合わせ、双極性障害死後脳においてミトコンドリアヘテロプラスミー変異と双極性障害の関連を支持するデータが得られた。質量分析イメージングのヒト死後脳への応用も開始し、視床室傍部のモノアミンイメージングを行ったところ、視床室傍部にノルエピネフリンとセロトニンの共局在を確認し、マウスと一貫した部位特徴を見出した。

代表者自身の研究成果
課題1, 2ともに高深度エクソームシーケンスの実行及び情報解析・バリデーション実験を行い、検出された変異の特徴の解析を行った。結果及び成果は上述の通りである。課題2における死後脳試料の採取は分担者種井とともに行った。質量分析イメージングは杉浦班との共同作業であり、死後脳試料準備を代表者西岡が行った。