研究開発代表者グループによって、新規オートファジーの活性化を介する治療薬として有望なX1化合物の誘導体が複数見いだされている。本年度はこれら誘導体の脳内での集積を確認するため、脳内投与によるPETイメージングを行った。具体的にはまず、前年度までに開発したX1化合物の高活性類縁体であるX3化合物の¹¹C標識PETプローブ[¹¹C]-X3について、精製法を再検討した。すなわち、脳内投与においては投与可能な体積が非常に少ないため、PETプローブの放射能の密度が向上するよう、標識後の過程を見直した。確立した条件で合成した[¹¹C]-X3を正常マウスの脳内に投与し、PETイメージングを行った。その結果、[¹¹C]-X3は脳内投与部位周辺に集積した後、徐々に脳外へ排出される傾向が確認できた。昨年度までに実施した静脈投与実験においては、当該PETプローブが脳内にほぼ到達しなかったことから、X3化合物をはじめとするX1類縁化合物の脳移行性が不十分であると結論づけた。
これと並行し、前年度までに研究代表者らが新たに見いだした有望な化合物であるZ１化合物について、昨年に引き続きPETイメージングを行った。前年度までに、対応するPETプローブ[¹¹C]-Z１を正常マウスに投与して撮像することで、その高い脳移行性を確認している。本年度は病態モデルマウスに[¹¹C]-Z１を投与し、PETイメージングを実施した。その結果、正常マウスとは異なり、タウオパチーモデルマウスでは脳内の特定の領域において[¹¹C]-Z１の取り込みが低下していることが明らかになった。これに加え、Z１化合物の標的同定を目指し、対応する光親和性標識プローブを合成し、研究開発代表者グループに送付した。