研究課題項目①　うつ病の層別化技術開発
層別化技術開発のために気分障害患者45名と健常対照19名のMRI、血液データを集積し、年度目標数を達成した。メタボローム解析によって、キヌレニン経路に関するマーカーがうつ病および薬物治療反応性に関与することを報告した論文が採択された。リピドーム、サイトカインを含めた多次元の生物学的データを用いた教師なし学習による機械学習を用いた解析の結果では、患者の治療反応サブタイプ分類にはキヌレニン経路に加え、ミリスチン酸、IL-1βが関与していた。また、患者サブタイプの違いに関わる脳構造の変化について解析し、反芻症状や身体症状に関する脳領域の体積とサブタイプの関連が示唆された。

研究課題項目②　ニューロフィードバック治療法の開発
　うつ病患者を対象とした左DLPFCの活動を制御するfMRI-NFBのオープン試験を経て、臨床研究法に基づきfMRI-NFBのランダム化比較試験（RCT）を開始した。しかしコロナ禍の発生で患者の追加が困難になったため、計画変更申請の上で中止した。これまでに集積した広島大学と量研機構のfMRI-NFBに関するデータを機械学習を用いて解析し、NFB治療の臨床応用に資するための、個別化治療の確立にむけた検討を行った。まず、fMRI-NFB訓練への適性を安静時の脳機能指標から予測する層別化指標について解析を進め、論文を投稿した。また、NFB治療適応患者に適したNFBを選択するために、左DLPFC等、NFBの標的となる脳機能を予測する安静時の脳機能指標の解析を行い、特定した。

研究課題項目③　診断・治療法開発のためのメカニズム探求
　Social Defeat Stress（SDS）モデル動物において、手綱核神経細胞が発現するPCSK5の阻害がMMP2活性や単球の動員を抑え、抗うつ効果を持つことを明らかにした論文が採択され、プレスリリースを行った。また、うつ病様行動異常に伴う手綱核の形態変化を三次元的に解析する顕微鏡を開発した。またSDSモデル動物の外側手綱核において、過分極後に短いrebound depolarizationを示すニューロンが増加し、長いrebound depolarizationを示すニューロンが低下していることを見出した。Rebound depolarizationはT型電位依存性Ca^2＋チャネルとSKチャネルの制御を受けていたが、長いrebound potentialの出現にはcyclic nucleotide-gated channel（CNG）チャネルが関与していた。うつ様行動誘導に伴い、CNGチャネルのサブタイプの一種であるCnga4が減少することにより短いバースト状の発火が出現することを明らかにした（論文投稿中）。また、うつ病患者における手綱核過活動を検証するためのMRIタスクを開発し、ストレス刺激の回避学習における手綱核の賦活や手綱核と海馬の機能的関連について論文報告した。コロナ禍の発生で新規のリクルートが困難となった状況を踏まえ、うつ病患者の手綱核病態の検討として、これまでに取得した安静時機能画像による機能結合解析、拡散強調画像による脳微細構造の解析を実施した。手綱核―小脳虫部の安静時機能結合の変化や、手綱核の神経突起密度が減少していることを確認した。

研究課題項目④　TSPO標的薬による新規抗うつ治療開発
LPSモデルを用いてTSPO標的薬ONO-2952及びTSPO遺伝子欠損がサイトカイン産生やオープンフィールド行動に与える影響を調べた。その結果、TSPOの阻害がIL-1βやTNFαの発現を抑制し神経炎症を抑えることで行動抑制の改善に寄与していることを明らかにした論文が採択された。また、ストッサー関連障害におけるTSPOの役割について最新の知見をまとめた論文が採択された。

研究課題項目⑤　プロジェクトの総合的推進
モデル動物、メタボローム解析、脳画像解析のテーマを設定し、情報共有、サンプル提供、技術協力などの連携によって構築したプラットフォームを用いて、共同研究を実施した。

以上より順調に進展したと思われる。