【研究の背景】
難治性神経芽腫に対するこれまでにない新規治療として、エピゲノム異常に注目したデシタビン(DAC)とタミバロテン(TBT)併用療法の薬事承認を目的とした医師主導治験を実施した。DACは脱メチル化作用を、ビタミンA誘導体であるTBTは分化誘導作用があり、両者の併用によって神経芽腫細胞の分化が促進されることが前臨床研究で判明している。
【臨床試験】
これまで、TBT単剤第I相試験で至適用量が決定されており、本研究では再発・難治神経芽腫を対象として併用第I/II相試験として実施した。第I相部分ではDLT発現割合を腫瘍評価項目とし、TBTの用量は固定してDACの3＋3増量デザインとした。症例登録と観察が終了し、すでに推奨用量は決定済みである。引き続き開始したII相部分は、無増悪生存期間を主要評価項目とし症例登録継続中である。
【POC取得とバイオマーカー開発】
POC取得を目的として、末梢血単核球DNA中のLINE1領域のメチル化の解析を行った。程度の差はあるものの、そのほとんどで脱メチル化が誘導されていることが確認された。また、治療奏効バイオマーカーの開発については、腫瘍由来死細胞での脱メチル化が最も治療効果を反映していると考えられるが、いくつかの遺伝子のうちX遺伝子を最も鋭敏なマーカーとして同定した。さらに、DAC + TBT併用の前臨床研究及び治療奏効性マーカー単離に関する論文を作成、投稿した。
【免疫学的解析】
マルチカラーフローサイトメーターを用いて患者固有の免疫病態について網羅的集団動態を解析するための解析系を構築した。免疫系の各細胞群の数的・質的・経時的変化を解析するための抗体クローンの選定、および標識色素の組み合わせを検討し、最大27種類の分子を同時に解析出来る抗体セットを構築した。
【考察】
併用療法の認容性は確認され、現在、有効性について検討中である。DACのいくつかの投与量下で採取した臨床検体で一定レベルの脱メチル化が得られており、臨床的効果についての評価が待たれる。