低分子化合物や高分子量の抗体が標的指向性や阻害剤として用いられてきたが、本研究では、ペプチドを付加して低分子だけでは不十分な標的指向性や阻害活性を増強する中分子量医薬の創出を進化的in silico及びin vitro複合選択で実現することを目指した。
具体的には、特異的葉酸結合ペプチド化合開発、抗体に代わる中分子量の免疫チェックポイント(PD-1/PD-L1)阻害剤の開発の二つの研究課題に取り組んだ。
第一の癌細胞指向性中分子化合物の創成のために、癌指向性低分子化合物として葉酸を選び、特定の癌組織では葉酸受容体α型(folate receptor α: FRα)が発現されているが、従来の低分子の葉酸だけを標的指向性に用いた場合は、β型にも結合してしまうため、α型だけを指向するようにペプチドを選別した。FRα特異的葉酸ペプチド化合物開発では、進化的in silico選択法により設計したアミノ酸を、葉酸に結合させ、FRαへの結合力が増加する配列が見つかったため、その葉酸結合ペプチドを複合化して抗がん剤デリバリー用キャリアの合成を行い、培養細胞を用い指向性を確認した。
第二には、中分子量の免疫チェックポイント阻害剤の創成を行った。免疫チェックポイント(PD-1/PD-L1)阻害剤の開発では、既報のビフェニル基を分子骨格に持つ、有機化合物ベースの免疫チェックポイント(PD-1/PD-L1)阻害剤の開発も進め、低分子化合物より若干高い阻害活性の誘導体調製に成功した。In vitro進化分子工学実験の準備を進め、基本的な方法論の確立した。一方、低分子化合物を基剤として用いず、分子量17kDaのPD-1そのものを改変し、抗体代替えとすることができた。