生理活性因子の情報制御システムに基づく革新的な医薬品の創出
研究課題情報
- 課題管理番号
- 19gm0610014h0006
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
革新的先端研究開発支援事業
- タグ（2019）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
- タグ（2018）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
- タグ（2017）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
- タグ（2016）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
- タグ（2015）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
- 代表研究機関
- 国立大学法人信州大学
- 研究代表者
(2019) 新藤隆行, 国立大学法人信州大学, 医学部 循環病態学教室 教授
(2018) 新藤隆行, 国立大学法人信州大学, 医学部 循環病態学教室 教授
(2017) 新藤隆行, 国立大学法人信州大学, 大学院医学系研究科 教授
(2016) 新藤隆行, 国立大学法人信州大学, 大学院医学系研究科 教授
(2015) 新藤隆行, 国立大学法人信州大学, 大学院医学系研究科 教授
- 研究期間
- 2014年度 - 2019年度
- 課題への総配分額
- 247,710 千円
- 研究概要（2019）
- 一連の遺伝子改変マウスの解析から、各RAMPを標的とした創薬研究を進める上でのPOCを得る。癌、動脈硬化、網膜症など、血管の恒常性が失われ、病的な血管がその病態に関与している疾患、肥満・メタボリックシンドロームなどの代謝疾患、炎症性腸炎などの自己免疫疾患に着目して、検討を進める。RAMPのタンパク構造解析から導き出されたリード化合物の最適化を進め、in vitro、in vivoでの活性評価や毒性評価を進める。
- 研究概要（2018）
- 生体内生理活性因子は、生体の恒常性維持のための情報伝達因子として臓器･細胞間の相互連携に中心的役割を果たしています。一方で、情報の受信側の臓器･細胞では、生理活性因子の情報制御システムが存在します。本研究では、生理活性因子の情報制御システム=「RAMPシステム」による恒常性維持機構と、その障害から引き起こされる疾患発症のメカニズムを解明し、その研究成果を生活習慣病などに対する創薬に展開します。
- 研究概要（2017）
- 生体内生理活性因子は、生体の恒常性維持のための情報伝達因子として臓器･細胞間の相互連携に中心的役割を果たしています。一方で、情報の受信側の臓器･細胞では、生理活性因子の情報制御システムが存在します。本研究では、生理活性因子の情報制御システム=「RAMPシステム」による恒常性維持機構と、その障害から引き起こされる疾患発症のメカニズムを解明し、その研究成果を生活習慣病などに対する創薬に展開します。
- 研究概要（2016）
- 生体内生理活性因子は、生体の恒常性維持のための情報伝達因子として臓器･細胞間の相互連携に中心的役割を果たしています。一方で、情報の受信側の臓器･細胞では、生理活性因子の情報制御システムが存在します。本研究では、生理活性因子の情報制御システム=「RAMPシステム」による恒常性維持機構と、その障害から引き起こされる疾患発症のメカニズムを解明し、その研究成果を生活習慣病などに対する創薬に展開します。
- 研究概要（2015）
- 生体内生理活性因子は、生体の恒常性維持のための情報伝達因子として臓器･細胞間の相互連携に中心的役割を果たしています。一方で、情報の受信側の臓器･細胞では、生理活性因子の情報制御システムが存在します。本研究では、生理活性因子の情報制御システム=「RAMPシステム」による恒常性維持機構と、その障害から引き起こされる疾患発症のメカニズムを解明し、その研究成果を生活習慣病などに対する創薬に展開します。
研究成果情報
2019
2018
2017
2016
成果の概要
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治療標的としての各RAMPサブアイソフォームのPOC(Proof of concept)の確立 アドレノメデュリン(AM)は、様々な生理活性を有する心脈管作動物質である。我々は、AMと、AM受容体活性調節蛋白の１つであるRAMP2 のノックアウトマウス(-/-)が、共に血管の発生異常により胎性致死となることから、AM-RAMP2系の血管新生、血管恒常性制御作用を明らかとした。一方、AM は様々な癌組織でも発現している。昨年度の研究において、我々は、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2-/- (DI-E-RAMP2-/-)を樹立し、DI-E-RAMP2-/-では、癌細胞移植を行なった際の遠隔臓器への転移が亢進することを報告した。本年度の研究では、もう一つのAM受容体活性調節蛋白であるRAMP3のノックアウトマウス(RAMP3-/-)を用いて、RAMP2、RAMP3の機能分化や病態生理学的意義について検討を進めた。Pan02膵癌細胞を脾臓に移植し、肝転移の検討を行うと、DI-E-RAMP2-/-はControl群と比べ、転移率が上昇した。DI-E-RAMP2-/-の転移巣の癌周辺領域では、RAMP3およびPodoplanin(PDPN)の発現が著明に亢進しており、PDPN陽性癌関連線維芽細胞(CAF)が増加していた。一方で、RAMP3-/-では、DI-E-RAMP2-/-とは逆に、肝転移が有意に抑制され、転移巣のPDPN発現は低下していた。そこで、PDPNがAM-RAMP3シグナル下に存在すると考え、RAMP3ノックダウン線維芽細胞を樹立した。その結果、RAMP3発現低下に伴って、PDPN発現低下が確認された。RAMP3-/-の初代培養CAFでは、PDPN発現に関わるp-Src、Cas活性が低下していた。さらに、RAMP3-/- CAFではαSMA発現とストレスファイバーの形成が抑制されており、アレー解析では腫瘍増殖因子の発現低下と抑制因子の発現亢進が認められ、悪性度が低下していると考えられた。共培養系で、RAMP3-/-CAFはPan02の増殖、遊走を抑制すると共に、RAMP3-/-CAFをPan02と混合してマウスに皮下移植すると、癌の増殖は抑制された。RAMP3-/-に対してAMを持続投与し、AM-RAMP2系を選択的に活性化したところ、癌転移はRAMP3-/-よりもさらに抑制された。 以上の結果から、DI-E-RAMP2-/-では、AM-RAMP3系の亢進に伴い、PDPNを強発現する悪性度の高いCAFが出現し、癌の悪性度が増強したと考えられた。一方、RAMP3-/-ではPDPN陽性CAFが減少し、AM-RAMP2系の亢進を生じた結果、癌の悪性度が低下したと考えられた。選択的なRAMP2の活性化とRAMP3の阻害が、癌転移抑制の新たな治療法になると考えられた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Yamauchi A. Kamiyoshi A, Sakurai T, Miyazaki H, Hirano E, Lim HS, Kaku T, Shindo T. Development of a mouse iron overload-induced liver injury model and evaluation of the beneficial effects of placenta extract on iron metabolism.Heliyon. 5(5):e01637. 2019 DOI: 10.1016/j.heliyon.2019.e01637
2. Sakurai T, Kamiyoshi A, Takei N, Watanabe S, Sato M, Shindo T.Bindel-PCR: a novel and convenient method for identifying CRISPR/Cas9-induced biallelic mutants through modified PCR using thermus aquaticus DNA polymerase.Sci Rep. 9 (1):9923, 2019DOI: 10.1038/s41598-019-46357-8
3. Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T.Endogenous calcitonin gene-related peptide deficiency exacerbates postoperative lymphedema by suppressing lymphatic capillary formation and M2 macrophage accumulation.Am J Pathol. 189(12):2487-2502. 2019DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.011
4. Yamauchi A, Tone T, Sugimoto K, Lim HS, Kaku T, Tohda C, Shindo T, Tamada K, Mizukami Y, Hirano E.Porcine placental extract facilitates memory and learning in aged mice .Food Sci Nutr. 7:2995-3005. 2019DOI: 10.1002/fsn3.1156
5. Yamauchi A, Kamiyoshi A, Sakurai T, Miyazaki H, Hirano E, Lim HS, Kaku T, Shindo T.Placental extract suppresses cardiac hypertrophy and fibrosis in an angiotensin II-induced cachexia model in mice. Heliyon. 5(10):e02655. 2019DOI: 10.1016/j.heliyon.2019.e02655
6. Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T. Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts.Oncogene. 39(9):1914-1930, 2020DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
7. Yamauchi A. Tone T, Tokedo A, Igarashi K, Sugimoto K, Miyai H, Deng D, Nakamura J, Lim HS, Kaku T, Hirano E, Shindo T. Placental extract ameliorates liver fibrosis in a methionine- and choline- deficient diet-induced mouse model of non-alcoholic steatohepatitis.Biomedical Research. 41(1):1-12, 2020DOI: 10.2220/biomedres.41.1
8. Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Watamabe S, Sato M, Shindo T.Production of genetically engineered mice with higher efficiency, lower mosaicism, and mulitiplexing capability using maternally expressed Cas9.Sci Rep. 10(1):1091, 2020DOI: 10.1038/s41598-020-57996-7
9. Investigation of the therapeutic mechanism of subthreshold micropulse laser irradiation in retina.Hirabayashi K, Kakihara S, Tanaka M, Shindo T, Murata T.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020 258(5):1039-1047. DOI:10.1007/s00417-020-04638-3.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 2019年4月18-21日 第123回日本眼科学会 東京 ポスターアドレノメデュリン-RAMP2系はヒト網膜色素上皮細胞の上皮間葉転換を抑制する田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、山内啓弘、村田敏規、新藤隆行
不明 / ポスター
2. 2019年4月18-21日 The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2019バンクーバー ポスターPathophysiological significance of adrenomedullin-RAMP2 system in age-related macular degeneration Tanaka M, Hirabayashi K, Iesato Y, Imai A, Toriyama Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
不明 / ポスター
3. 2019年6月3-5日 第４回日本ゲノム編集学会 東京 ポスター母性Cas9ゲノム編集法による多因子性疾患モデルマウス作成の試み桜井敬之、神吉昭子、田村勝、河手久香、渡部聡、佐藤正宏、新藤隆行
不明 / ポスター
4. 2019年7月25-26日 第28回日本がん転移学会 鹿子島 ポスターアドレノメデュリン‐RAMP3系の欠損は、癌関連線維芽細胞におけるポドプラニン発現の制御により臓器間転移を抑制する戴昆、田中愛、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、平林一貴、崔南奇、魏陽璇、田中正明、松井周平、中村啓成、新藤隆行
不明 / ポスター
5. 2019年9月26-28日 第78回日本癌学会 京都 口頭Loss of adrenomedullin-RAMP3 system suppresses inter-organ metastasis by regulation of podoplanin (PDPN) expression in cancer-associated fibroblasts (CAFs) Dai K, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Matsui S, Nakamura K, Kakihara S, Yamauchi A, Shindo T.
不明 / 口頭
6. 2019年10月24-27日 第73回日本臨床眼科学会 京都 ポスターAM-RAMP2系はTGFβ-CXCR4系を抑制し、網膜線維化を抑制する田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、山内啓弘、村田敏規、新藤隆行
不明 / ポスター
7. 2019年11月2日 第40回日本肥満学会 東京 ポスター閉経後代謝障害におけるRAMP3の病態生理学的意義神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、魏陽璇、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
不明 / ポスター
8. 2019年12月14日 第23回日本心血管内分泌代謝学会 神戸 口頭アドレノメデュリン‐RAMP3系欠損は、癌関連線維芽細胞(CAF)の活性を抑制し、癌転移を抑制する戴昆、田中愛、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、崔南奇、魏陽璇、新藤隆行
不明 / 口頭
9. 2019年12月14日 第23回日本心血管内分泌代謝学会 神戸 ポスター加齢黄斑変性におけるアドレノメデュリン-RAMP系の病態生理学的意義田中正明、柿原伸次、桜井敬之、神吉昭子、市川優佳、田中愛、河手久香、戴昆、村田敏規、新藤隆行
不明 / ポスター
10. 2019年12月14日 第23回日本心血管内分泌代謝学会 神戸 ポスターアドレノメデュリン-RAMP2系は、筋線維芽細胞分化抑制により、肺線維症の病態を改善する魏陽璇、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、新藤隆行
不明 / ポスター