近年、薬剤耐性菌の世界規模での蔓延が大きな問題となり、新しい抗菌剤の開発が益々重要となってきている。活性酸素は、その化学的な反応性の高さから、生体内に過剰に生成すると、DNA損傷やタンパク質や脂質の酸化をもたらし、生体に酸化ストレスが誘導される。細菌感染の場においては、マクロファージなどの免疫担当細胞が活性酸素を殺菌作用に利用している。また、殺菌作用のある抗菌剤で処理した菌体内では、活性酸素が生成され、それが菌の酸化ストレスを誘導して抗菌薬の作用を相乗的に高めていることが明らかとなってきた。そのため、細菌のもつ酸化ストレス耐性を選択的に減弱させることができれば、免疫システムあるいは抗菌剤による殺菌作用の増強が期待される。しかしながら、これまでに細菌の酸化ストレス耐性に特異的な阻害剤は知られていない。本研究は、細菌の酸化ストレス耐性を標的とするこれまでにない抗菌戦略の開発を目的としている。具体的には、菌体内のシステインを選択的に欠乏させることにより、抗酸化分子であるグルタチオンの枯渇を誘導し、細菌を活性酸素に脆弱にさせる。　システイン合成酵素（CysE）に対する阻害剤およびシスチントランスポーター阻害剤をハイスループットでスクリーニングできるシステムを構築した。具体的には、標的とする細菌（例えば大腸菌）をイオウ源として、硫酸あるいはシスチンのみを含む培地で探索化合物とともに培養し、増殖の阻害を指標に阻害剤を探索した。CysE阻害剤として、没食子酸構造を持つ化合物がCysEの強力な阻害活性を有することが明らかとなった。没食子酸誘導体は、大腸菌に対して増殖阻害作用を示すとともに、菌体内のシステイン、グルタチオン、硫化水素の含量をCysE欠損株のそれと同程度まで減少させた。Cefoperazone (第３代セフェム系)、streptomycin（アミノグリコシド系）、minomycin（テトラサイクリン系）に対して耐性を獲得した臨床分離株大腸菌に対して、没食子酸誘導体は野生型大腸菌とほぼ同程度の増殖阻害作用を示した。没食子酸とCysEの共結晶構造解析から、没食子酸はCysEのC末端ドメインに結合し、基質の一つであるアセチルCoAの活性部位へのアクセスを阻害している可能性が示唆された。以上の結果から、細菌のシステイン枯渇が耐性菌治療の新しい標的となりうることが示唆された。