赤痢アメーバは、ヒトの大腸に感染しアメーバ赤痢症を引き起こす寄生原虫である。発展途上国を中心に世界で年間約5千万人の感染者、10万人の死者を出している。臨床薬が少ないため、病原性の解明、新規薬剤開発が危急の課題である。我々は赤痢アメーバ硫酸代謝の特異性に着目して研究を進めている。これまでに、赤痢アメーバの硫酸代謝が含硫脂質代謝に特化していること、6種類の含硫脂質が合成されること、そして含硫脂質が生活環を通じて重要な代謝産物であることを見出している。以上のことから含硫脂質代謝経路が治療薬・伝播阻止薬の有用な標的となりえると考え研究を継続している。本年度は、前年度に行った硫酸活性化第2酵素APSキナーゼ（APSK）の活性阻害を指標とする400化合物（MMVから供与されたthe Pathogen Box）のスクリーニングにより得られた15化合物について、より詳細な解析を行った。15化合物中3化合物(auranofin、A-D-11、A-H-11)が、赤痢アメーバの栄養体増殖およびシスト形成を強く阻害すること、さらに、それが赤痢アメーバ細胞内のAPSK活性阻害に伴う含硫脂質の合成阻止の結果であることを前年度までに示してきた。今回、これら化合物存在下でシスト形成を誘導、細胞の形態変化の経時的な解析を行った結果、化合物存在下では、細胞が栄養体のまま維持され、死に至ることを見出した。シスト形成にはコレステロール硫酸が必須であるため、その合成阻害により栄養体のシストへの分化できなかったと考えられる。一方栄養体増殖には別の含硫脂質が必要であり、その合成も同時に阻害されたことで、24時間後には細胞が死に至ったと結論付けた（見市、石川、PLoS NTD, 2019）。さらに、3化合物のうちA-D-11、A-H-11が選択毒性に優れた化合物であることを新たに見出した。標的としたAPSKは宿主であるヒトも相同分子を持つが、このヒトのAPSK組換え酵素活性が、上記3化合物によって全く阻害されないこと、さらにA-D-11とA-H-11は、ヒトの培養細胞株の増殖に全く影響を与えない事を見出し、選択毒性に優れた化合物であると結論付けた（見市、石川、PLoS NTD, 2019）。これらの結果から、含硫脂質合成を標的としたアメーバ赤痢症に対する新規治療薬・伝播阻止薬の創出に繋がる可能性を実験的に証明できた。