近年、非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-alcoholic fatty liver disease: MAFLD)を代表とする非ウイルス性肝癌が増加している。進行した肝線維化は肝癌の発生母地であり、肝線維化進行の機序を解明し、それを抑制する新規治療法の開発が望まれる。肝類洞内皮細胞はその機能が未だ十分に解明されていないものの、肝星細胞の活性化を抑制し肝線維化を抑制すること、肝の血流維持や肝細胞機能の改善に重要な働きを有すること、さらには肝再生に重要な役割を担っていることが示唆されている。令和元年度は類洞内皮で高発現するSema6AをLYVE1-Creマウスを用いて類洞内皮特異的にKOし、四塩化炭素投与及び胆管結紮による肝線維化モデルを用いて評価した。コントロールマウスに比べ、著明な肝線維化の増悪が認められた。また、高脂肪食を長期間投与を行ったところ、類洞内皮細胞特異的Sema6A KOマウスでは肝線維化の増悪が認められた。また、GTTでは類洞内皮細胞特異的Sema6A KOマウスは糖尿病型を示すことを見出した。さらに類洞内皮の特異性を高めるために、Cdh5-Creマウスを用いた類洞内皮細胞特異的Sema6A KOマウスモデルを確立し、同様のモデル実験を行った。いずれの実験系においてもSema6Aによる抗線維化作用を確認した（岡田・山下）。Sema6Aのシグナル伝達機構は不明である。Sema6A のレセプターの1つであるPlexin A2 KOマウスから初代星細胞を分離しSema6A精製蛋白を添加するとWTマウス由来星細胞の活性化は抑制されたが、Plexin A2 KO由来星細胞の活性化抑制はキャンセルされた。またSema6A-Plexin A2の下流のシグナル伝達分子としてGTPaseファミリー遺伝子を見出し、KOにより著明な線維化亢進シグナルを見出した（本多・白崎）。肝線維化制御分子を探索する事を目的とし、マウス正常肝組織、NASHモデル肝組織、ヒト正常肝組織2例、NASH様肝組織1例における非実質細胞を中心とした網羅的な解析を行った。マウスモデル、ヒト共にNASH肝組織のみで特異的に認められる炎症に関連したマクロファージ、T細胞集団の存在が認められ、臨床検体ではNF-kBシグナル活性化が認められることがGene Ontologyで確認された（橋本・川口）。