ブルガダ症候群における心臓突然死のリスク予測モデルの構築と診療応用のための研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 19ek0109275h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
難病克服プロジェクト
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ（2019）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 観察研究等
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 循環器系の疾患
- タグ（2018）
研究の性格： 医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
開発フェーズ： 観察研究等
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 循環器系の疾患
- タグ（2017）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 観察研究等
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 循環器系の疾患
- 代表研究機関
- 国立大学法人広島大学
- 研究代表者
(2019) 中野由紀子, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科・循環器内科学・准教授
(2018) 中野由紀子, 国立大学法人広島大学, 循環器内科学・准教授
(2017) 中野由紀子, 国立大学法人広島大学, 循環器内科学・准教授
- 研究期間
- 2017年度 - 2019年度
- 課題への総配分額
- 24,569 千円
- 研究概要（2019）
- 広島大学・関西医科大学・岡山大学・国立循環器病センター・日本医大・滋賀医大・筑波大学・大分大学・名古屋第二日赤病院から収集した576例のブルガダ症候群患者のデータを収集した。臨床データと、心電図解析結果より心臓突然死データベースを作成した。スクリーニング症例を用いて、統計解析を行い突然死の予測モデルを構築し、リプリケーション症例でその検証を行う予定である。今回の症例で、これまでに構築したモデルの検証も行う。また、心電図指標を自動解析したものと、実際に測定したものの整合性を検討し、自動解析ソフト作成の準備を行う。
- 研究概要（2018）
- ブルガダ症候群 (BrS)の突然死予測モデルを構築し日常臨床での実用化することを目的とする。国内9施設より567例のBrS症例のデータを収集した。内約400例を用いて予測モデルを構築し、200例を用いて検証する。心室細動を発症した群は発症していない群と比較し、有意に失神歴が多く、自然発症type1心電図が多く、r-J interval in V1/V2が長く、ST level at 0.08s from J pointが高くTp-e maxが長かった。多変量解析では有意に失神歴が多く, rJ interval in V1が長かった。
- 研究概要（2017）
研究成果情報
2019
2018
2017
成果の概要
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国内9施設 (広島大学・日本医科大学・岡山大学・国立循環器病センター・関西医科大学・滋賀医科大学・名古屋大学・筑波大学・大分大学・名古屋第二赤十字病院)より575例のブルガダ症候群(BrS)症例のデータを収集しデータベースを作成した。本年度は、各施設間で失神の定義の相違があり再度データ収集・修正を行い再解析をおこなった。BrS症例に関して心室細動(VF)発症有無で2群に分類し、臨床背景と心電図指標 (RR, PQ, QRS, QTc, rJ interval,ST level, fragmented QRS, early depolarization, TpTe interval, TpTe dispersion)について比較検討を行った。BrS575症例 (平均年齢45∓14歳、男性556例、VF既往106例、失神歴153例、突然死の家族歴132例)の平均5.8年の観察期間中に、VF既往を有した106例では、50名(47.2%)にVF再発を認め、VF既往のない469例では、18例(3.8%)にVF発症を認めた。前回構築したロジスティクモデル (失神歴＋V1 rJ interval＋V6 QRS duration+TpTe dispersion)の検証を行ったが、ROC解析のAUC0.644であり不十分であった。新たに、全症例を用いて、VF予測モデルを構築した。失神歴 (P=00294)、V1 rJ interval (P=0.004)、TpTe interval (P=0.0123)が独立した予測因子であり、それらを組み合わせたモデルを構築すると、ROC解析で、AUC0.711であった。カットオフ値 (V1 rJ interval 108.8ms、TpTe interval 79.2ms)を用いると、感度0.726、特異度 0.897、陽性的中率0.693、陰性的中率 0.911であった。このモデルを用いて臨床応用のためのノモグラムの作成を行った。更に本研究では、今までVF既往のない468症例で、新規にVFイベント発症の予測について検討した。VFイベントを発症した群 (VF group, N=18)では発症していない群 (non VF group, N=450)と比較し、失神歴が多く (77.8% vs 24.6%, p<0.0001)、r-J interval in V1 (108.2±14.0ms v.s. 95.6±15.4ms, p=0.0006)およびRR interval (1014.3±206.4ms v.s. 921.3±162.1ms, p=0.019)の延長を認めた。多変量解析では失神歴 (p<0.0001)と rJ interval in V1 (p=0.0025)に有意差を認め、2項目を用いて構築したロジスティックモデルではROC解析のAUC 0.849と良好なVF予測能を示した。カットオフ値 (V1 rJ interval 105 ms)を用いると、感度0.882、特異度 0.678であり、陰性的中率は0.993と良好であったが陽性的中率は低かった。岡山大学では、電気生理学検査施行した無症候例 (125名)にしぼりリスク評価を行い、心電図指標1因子+誘発ありは1.3%/年、心電図指標2因子+誘発ありでは4.4%/年と無症候例での高リスク群を同定可能であり今後更なる検討が必要である。今回日本全体にわたる共同研究施設から、多くのBrS症例を集積し、データベースを構築した。全症例を用いて、VF予測モデルを構築し、臨床応用のためのノモグラムを作成した。また今回世界で初めて、VF既往のないBrS症例でのリスク予測モデルを構築した。失神およびV1のr-J intervalが独立した予後予測因子であり、両者を用いたロジスティックモデルは高い予後予測能を示し、特に感度、陰性的中率は良好であった。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Lahrouchi N, Horie M, Wilde AAM, Tanck M, Bezzina CR. et al. Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome. Circulation. (in press).
2. Kato K, Ohno S, Sonoda K, Fukuyama M, Makiyama T, Ozawa T, Horie M. LMNA missense mutation causes nonsense-mediated mRNA decay and severe dilated cardiomyopathy. Circulation Genomic and Precision Medicine. (in press).
3. Olubando D, Thomas H, Horie M, O’Keefe R, Venetucc L, Newman WD. Assessment of disease-associated missense variants in RYR2 on transcript splicing. Cardiogenetics. (in press).
4. Lieve KVV, Dusi V, van der Werf C, Bos JM, Lane CM, Stokke MK, Roston TM, Djupsjobacka A, Wada Y, Denjoy I, Bundgaard H, Roses I Noguer F, Semsarian C, Robyns T, Hofman N, Tanck MW, van den Berg MP, Kammeraad JAE, Krahn AD, Clur SB, Sacher F, Till J, Skinner JR, Tfelt-Hansen J, Probst V, Leenhardt A, Horie M, Swan H, Roberts JD, Sanatani S, Haugaa KH, Schwartz PJ, Ackerman MJ, Wilde AAM. Heart rate reduction after exercise is associated with arrhythmic events in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020. doi: 10.1161/CIRCEP.119.007471
5. Nozaki Y, Kato Y, Uike K, Yamamura K, Kikuchi M, Yasuda M, Ohno S, Horie M, Murayama T, Kurebayashi N, Horigome H. Co-phenotype of left ventricular noncompaction cardiomyopathy and atypical catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in association with R169Q, a ryanodine receptor type 2 gene missense mutation. Circ J. 24; 84 (2) :226-234, 2020. doi: 10.1253/circj.
6. Asada S, Morita H, Watanabe A, Nakagawa K, Nagase S, Miyamoto M, Morimoto Y, Kawada S, Nishii N, Ito H. Indication and prognostic significance of programmed ventricular stimulation in asymptomatic patients with Brugada syndrome. Europace. 2020. doi: 10.1093/europace/euaa003. [Epub ahead of print]
7. Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H. Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. FASEB J. doi: 10.1096/fj.201902991R. [Epub ahead of print]
8. Sonoda K, Ohno S, Shimizu Y, Kaitani K, Makiyama T, Nakagawa Y, Horie M. SCN5A Mutation Identified in a Patient with Short-Coupled Variant of Torsades de Pointes. PACE (in press) doi: 10.1111/pace.13924.
9. Fukuyama M, Ohno S, Ozawa J, Kato K, Makiyama T, Nakagawa Y, Horie M. High Prevalence of the Late-Appearance T-Wave in Patients with Long QT Syndrome Type 8. Circ J 84(4):559-568, 2020. doi: 10.1253/circj.CJ-19-1101.
10. Roberts JD, Asaki SY, Mazzanti A, Bos JM, Tuleta I, Muir AR, Crotti L, Krahn AD, Kutyifa V, Shoemaker MB, Johnsrude CL, Aiba T, Marcondes L, Baban A, Udupa S, Dechert B, Fischbach P, Knight LM, Vittinghoff E, Kukavica D, Stallmeyer B, Giudicessi JR, Spazzolini C, Shimamoto K, Tadros R, Cadrin-Tourigny J, Duff HJ, Simpson CS, Roston TM, Wijeyeratne YD, El Hajjaji I, Yousif MD, Gula LJ, Leong-Sit P, Chavali N, Landstrom AP, Marcus GM, Dittmann S, Wilde AAM, Behr ER, Tfelt-Hansen J, Scheinman MM, Perez MV, Kaski JP, Gow RM, Drago F, Aziz PF, Abrams DJ, Gollob MH, Skinner JR, Shimizu W, Kaufman ES, Roden DM, Zareba W, Schwartz PJ, Schulze-Bahr E, Etheridge SP, Priori SG, Ackerman MJ. An International Multi-Center Evaluation of Type 5 Long QT Syndrome: A Low Penetrant Primary Arrhythmic Condition. Circulation. Epub. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043114.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 鎌倉令,篠原徹二,淀川顕司,村越伸行,森田宏,高橋尚彦,因田恭也,清水渉,野上昭彦,堀江稔,相庭武司,草野研吾. J波症候群の長期予後について. 第18回特発性心室細動研究会(J-IVFS). 2020/2/15. 国内(東京),口頭.
国内 / 口頭
2. Nakano Y, Onohara Y, Motoda C, Tokuyama T, Hironobe N, Okubo Y, Okamura S, Miyauchi S, Ikeuchi Y, Nishiyama O, Ochi H, Chayama K, Kihara Y. Circulating Mir-223-3p As A Novel Biomarker And Pathogenesis Of Brugada Syndrome. American Heart Association (AHA) 2019 Scientific Sessions. 2019/11/16-18.国外,ポスター.
国外 / ポスター
3. Shimizu W, Morita H. Risk stratification in J wave syndromes - overview. Session 4: Clinical aspects. Current Perspective of J-Wave Syndromes: An Expert Consensus Conference Report, Hua Hin, Thailand, 2019/10/28, 国外, 口頭
国外 / 口頭
4. Shimizu W, Kawata S, Morita H. Values and limitations of Shanghai Score. Session 1: Definition and Diagnosis of J Wave Sydrome. Current Perspective of J-Wave Syndromes: An Expert Consensus Conference Report, Hua Hin, Thailand, 2019/10/28, 国外, 口頭.
国外 / 口頭
5. Shimizu W. Genotype-Phenotype Correlation in Brugada Syndrome. Symposium Session 1: Brugada Syndrome: Genetics & Pathogenesis. 第12回アジア太平洋不整脈学会学術集会(APHRS 2019), Bangkok, Thailand, 2019/10/26, 国外, 口頭.
国外 / 口頭
6. Shimizu W. Genotype-Phenotype Correlation in Congenital Long QT Syndrome. Symposium Session 2: Long QT Syndrome: Pathophysiology & Management. 第12回アジア太平洋不整脈学会学術集会(APHRS 2019), Bangkok, Thailand, 2019/10/26, 国外, 口頭.
国外 / 口頭
7. 廣延直也,中野由紀子,清水渉,高木雅彦,森田宏,草野研吾,相庭武司,大野聖子,鎌倉令,木原康樹. Brugada症候群の心臓突然死リスク予測モデルを用いたリスク階層化. 第67回日本心臓病学会学術集会. 2019/10/4-6. 国内(広島),口頭.
国内 / 口頭
8. 中野由紀子,廣延直也,清水渉,高木雅彦,森田宏,草野研吾,相庭武司,大野聖子,鎌倉令,堀江稔,木原康樹. Brugada症候群の心臓突然死リスク予測モデルを用いたリスク評価. 第67回日本心臓病学会学術集会シンポジウム,2019/9/14,国内(愛知), 口頭.
国内 / 口頭
9. Shimizu W. Role of Genetic testing in Channelopathies -Long QT Syndrome / Brugada Syndrome-. Symposium: Arrhythmias and Clinical EP -Updates Form the New Bradycardia, Sudden Death and Syncope, ACC Asia Conference 2019. 2019/9/13. 国内(愛知), 口頭.
国内 / 口頭
10. Morita H, Asada S, Morimoto Y, Kimura K, Miyamoto M, Miyoshi A, Nakagawa K, Nishii N, Watanabe A, Ito H. Symposium: Significance of Exercise-Induced Ventricular Arrhythmias in patients with Brugada Syndrome. 第66回日本不整脈心電学会学術大会. 2019/7/24-27. 国内(神奈川).
国内 /