脳小血管病は、孤発性と遺伝性疾患を含み、アルツハイマー型認知症との合併を含めて、主要な認知症の原因である。脳小血管病は、高血圧性動脈硬化病変を主体とし、内膜肥厚、血管平滑筋消失、弾性板異常などを病理学的特徴とする脳血管変性により発症し、脳血流調節異常・神経変性を引き起こす。分子病態の多くは不明であり、有効な治療法は開発されていない。禿頭と変形性脊椎症を伴う常染色体劣性白質脳症（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: CARASIL）は劣性遺伝性の脳小血管病である。成人期に進行性認知症と運動障害を呈するが、治療方法はない。CARASILの病態は、孤発性脳小血管病に酷似することから、本疾患をモデルとした病態メカニズムの解明、治療法の開発は孤発性脳小血管病研究に大きく寄与することが期待されている。本年度は、HTRA1欠損マウスの脳小血管に蓄積する新たな細胞外マトリクスタンパク質として、TIMP3を同定した。TIMP3は他の遺伝性脳小血管病CADASILにおいても蓄積が認められる重要な分子である。また、この蓄積も他のフィブロネクチンやLTBP-4と同様に薬剤Xの投与によって強くその蓄積が抑制された。また、薬剤X投与マウスサンプルを用いたRNA-seqによって薬剤Xの投与で一貫して発現が変動する唯一の遺伝子として、Ad遺伝子の発現の低下を見出した。Ad遺伝子欠損マウスではフィブロネクチンの細胞外マトリクス含量が低下することから、薬剤XによるHTRA1欠損マウスの細胞外マトリクスタンパク質蓄積抑制にはAd遺伝子の発現の低下が関与することが強く示唆された。また、他の薬剤A群を同様に処理した結果、薬剤 Yと薬剤Zに薬剤Xと同様の血管リモデリング抑制効果が見られた。この結果と昨年度までに得ていた異なる機構の降圧薬、薬剤Qでは、薬剤A群ほどの効果が得られなかったことから、薬剤A群は脳小血管病の治療薬として有効であることが示された。