X 染色体に位置する FMR1 遺伝子の CGG リピート延長（55 ～ 200リピート）により、50 歳以上で振戦や失調などの症状を呈する脆弱 X 関連振戦・失調症候群 (FXTAS; Fragile X associated Tremor/Ataxia Syndrome) を発症することが知られている。 FXTAS はパーキンソン病、神経核内封入体病などとの鑑別が必要な疾患で、治療法は未だ存在しない。近年、 FXTAS の発症と RNA が形成するグアニン四重鎖構造との関与が示唆されている。これまで、 FXTAS 患者の CGG リピート由来グアニン四重鎖構造から異常ポリペプチド凝集体 (FMRPolyG) が形成され、神経障害を引き起こすことが知られている。従って、グアニン四重鎖構造に結合する薬剤が FMRPolyG を抑制し、治療薬の候補となることが期待される。研究代表者は、承認医薬品の中からグアニン四重鎖構造に結合する安全性の高い薬剤「5-アミノレブリン酸」を同定した (Shioda et al., Nature Medicine. 2018) 。　本研究では、 5-アミノレブリン酸のグアニン四重鎖構造結合作用による FXTAS に対する治療効果をモデルマウスを用いて検討した。本年度は、免疫染色法により FXTAS モデルマウスおいて FMRpolyG の発現が検出されること、および 5-アミノレブリン酸の投与により FMRpolyG の発現が有意に抑制されることを見出した。 FXTAS モデルマウスの脳組織溶解液に対して FMRpolyG 抗体を用いて免疫沈降し、網羅的プロテオミクス解析を行った。その結果、その他のリピート病の原因遺伝子でもある RNA 結合タンパク質群とエクソソーム関連タンパク質群が FMRpolyG と複合体を形成していることを明らかにし、FXTAS の FMRPolyG による病態発症機構にはその他の神経変性疾患発症と共通した細胞内メカニズムが存在することを明らかにした。in vivo 実験においては、 FXTAS モデルマウスに 1 ヶ月間 5-アミノレブリン酸の経口投与を行い、その後Rota-rod 試験、Beams-walk 試験、新奇物体認識試験、 Y 字迷路試験を行った。その結果、CGG-KI マウスにおいて低下した運動機能・認知機能が5-アミノレブリン酸の投与により有意に改善し、5-アミノレブリン酸が FXTAS の治療候補化合物であることを示した (論文準備中) 。