重症先天性好中球減少症（SCN）は、慢性好中球減少により生後早期から重症細菌感染を反復する原発性免疫不全症である。本症患者の約60-70%に、好中球エラスターゼ（NE）の責任遺伝子ELANEのヘテロ変異を認める。本症の発症原因として変異NEによる好中球の分化障害が疑われているが、詳細は不明であった。本研究により、変異ELANEアレルが好中球の各分化段階で発現していることを見いだし、変異NEがタンパクとして発現することで好中球分化が障害されることを証明した。さらに、ELANE異常症患者から樹立した疾患iPS細胞を用いて、本症の病態を再現することに成功した。これにより、疾患iPS細胞に対するゲノム編集の効果を評価できる実験系が確立された。次にiPS細胞を用いた検討で、変異ELANEアレルにrare SNP（R6X）を導入することで、好中球分化が回復することを示唆する基礎データを得た。これらの研究成果から、患者の造血幹細胞にR6X多型を導入し変異ELANEアレルを破壊するという画一的なゲノム編集技術による遺伝子治療の可能性が見いだされた。今後、患者骨髄血から得られたCD34陽性細胞にR6X多型を導入し好中球分化の回復を達成することで、ELANE異常症に対するゲノム編集を活用した根治療法の非臨床POCを確立する予定である。全エクソーム解析の導入により、過去に未診断であった原発性免疫不全症（PID）患者の約25%で有害変異の同定が可能となった。他方で、残りの約75%のPID患者は未だ診断に至らず、イントロン領域における変異など、遺伝子の発現に影響を与える有害変異を効率的に同定するシステム構築が必要と考えた。そこで、PIDの既知遺伝子（約400遺伝子）を含む免疫関連遺伝子群（計534遺伝子）の発現を網羅的に検討する遺伝子パネルを新規に作成した。構築した遺伝子パネルを用いて、全エクソーム解析にて未診断PID患者の検討を行い、2症例において候補責任遺伝子を同定することに成功した。現在、同定した遺伝子変異の病的意義を検証するために機能解析を実施している。