ニーマン・ピック病C型 (NPC) は中枢神経系障害を主徴とする遺伝病であり、国の難病に指定されている。NPCの発症率は12万人に1人であり、多くの患者さんが幼少期に発症し、10歳前後で亡くなられる。NPCは細胞内コレステロール輸送を担う蛋白質 (NPC1またはNPC2) の欠損が原因で、細胞内にコレステロール及びスフィンゴ糖脂質が蓄積する。NPCの唯一の治療薬ミグルスタット (商品名: ブレーザベス) はスフィンゴ糖脂質合成酵素の阻害薬であり、脳内のスフィンゴ糖脂質レベルを減少させ、神経脱落を抑制する。しかしながら、治療効果は限定的であり、より有効な治療戦略の開発が望まれている。本研究ではこれまでに、酵素XがNPCの発症に関与する可能性をNPC細胞やNPCマウスを用いた解析により見出している。そのため、本研究では酵素Xに焦点を当ててNPCの病態解明および創薬を目指した研究を行っている。今年度は以下の研究成果を得た。・NPCマウスの脳において神経脱落が生じる要因として、アストロサイトやミクログリアなどグリア細胞の活性化、ミエリン鞘の脱髄、オートファジー異常などが知られている。これら現象をNPCマウス及びNPCマウスの酵素Xを欠損させた2重欠損マウス (DKOマウス) において比較解析した。その結果、DKOマウスではグリア細胞の活性化、ミエリン鞘の脱髄、オートファジーの異常が抑制されていることが明らかになった。・酵素Xの阻害剤をNPCマウスに経鼻投与し、阻害剤の効果を検証した。その結果、阻害剤の投与により、グリア細胞の活性化、ミエリン鞘の脱髄、オートファジーの異常が抑制された。さらに、振戦の発現が遅延し、生存期間が延長した。・酵素Xの新規阻害剤を化合物ライブラリーから探索するためのスクリーニング系を構築した。