福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は、先天性筋ジストロフィーに加え脳奇形を伴う常染色体性劣性遺伝性疾患で、フクチン遺伝子の異常によって発症する。FCMDでは基底膜受容体であるジストログリカン（DG）の糖鎖に異常が生じている。同様な異常を示す先天性・肢帯型の筋ジストロフィーも存在し、DG異常症と総称されている。我々は、DGの糖鎖には哺乳類ではこれまで知られていなかったリビトールリン酸という化合物が含まれており、DG異常症原因遺伝子のフクチンとFKRP (肢帯型筋ジストロフィー2I)は糖鎖にリビトールリン酸を組み込む酵素、ISPDはリビトールリン酸の供与体基質CDP-リビトールの合成酵素であることを明らかにし、DG糖鎖の全貌を世界にさきがけて解明した。一方で、糖鎖の異常がどのように筋ジストロフィーを引き起こすか依然として理解されていない。我々が作出したフクチン欠損マウスの解析から、リビトールリン酸の欠損によって、筋特異的な幹細胞・前駆細胞の増殖と分化、筋再生能に障害が生じることがわかってきた。本研究では、リビトールリン酸の異常がどのように幹細胞や前駆細胞の生存性・増殖・分化、筋再生能の障害を引き起こすのか解明し、FCMD発症機序を明らかにする。更に、リビトールリン酸欠損モデルにおいて異常をしめす病態関連分子を探索し、それらの発現や活性を制御することで病的変化を改善できるか検証し、医薬品シーズにつながる治療標的分子として同定する。更に、リビトールリン酸欠損モデルマウスを用いて種々の治療法の検討を行う。　本年度は、筋管選択的なリビトールリン酸欠損マウスの組織の遺伝子・タンパク質発現の網羅的解析を実施し、病態関連分子の探索を行った。その結果、野生型と比べて発現量に変動がみられる複数の病態関連分子候補を検出した。現在、その中の一つ遺伝子Aの欠損マウスを作出し、遺伝子Aの病的意義の解析を進めている。また、リビトールリン酸欠損の筋前駆細胞の解析から、リビトールリン酸欠損でみられる筋系譜細胞の増殖能低下は、筋分化方向へよりcommitしている可能性があるためと考えられた。更に、リビトールリン酸欠損モデルとして新たに骨格筋特異的な遺伝子B欠損マウスを作出し、糖鎖異常と筋ジストロフィー様病変を示すことを確認した。現在、このマウスに対して遺伝子治療および低分子化合物療法を進めている。また、低分子化合物の組織伝達効率を高めるようなドラッグデリバリーシステムの開発を検討している。