小児胎児性固形がんに対する標準的治療法開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 19ck0106332h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
ジャパン・キャンサーリサーチ・プロジェクト
- 事業名
革新的がん医療実用化研究事業
- タグ(2019)
研究の性格: 医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: 新生物
- タグ(2018)
研究の性格: 医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: 新生物
- タグ(2017)
研究の性格: 医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: 新生物
- 代表研究機関
- 国立大学法人広島大学
- 研究代表者
(2019) 檜山英三, 国立大学法人広島大学, 自然科学研究支援開発センター・教授
(2018) 檜山英三, 国立大学法人広島大学, 自然科学研究支援開発センター・教授
(2017) 檜山英三, 国立大学法人広島大学, 自然科学研究支援開発センター・教授
- 研究期間
- 2017年度 - 2019年度
- 課題への総配分額
- 106,235 千円
- 研究概要(2019)
- 本研究は、日本小児がん研究グループ(JCCG)の臨床試験として、小児期特有の胎児性固形がんである神経芽腫と小児肝腫瘍を対象に中央病理・分子診断を行ってリスクを層別化し、低、中間、高リスクの標準療法開発のための臨床試験を実施する。本年度は、神経芽腫では、低リスク群に対してJN-L-16を継続、中間リスク群はJN-I-10を本年度中に登録終了、高リスク群は終了したJN-H-15試験の解析結果から次期研究骨子確定する。リスク層別化の分子診断は、MYCNコピー数解析、DNA ploidy 解析に、アレイSNP/CGHCGH解析、小児Cancer Panel Target Capture解析を継続する。 肝芽腫においては、登録終了した低(標準)及び中間リスク群のJPLT3-S /I試験は経過観察、昨年度終了した高リスクのJPLT3-H試験は解析を行う。昨年開始した日米欧の国際共同のJPLT4/PHITT試験は参加施設を追加して試験を継続する。上記の各臨床試験を中心にデータ管理・余剰検体保存を成育医療研究センターにて運用を行い、これらの研究の実施を円滑に行なう支援を行う。
- 研究概要(2018)
- 神経芽腫、小児肝腫瘍の標準治療開発を目的としたリスク別の臨床試験を遂行する。神経芽腫においては、ゲノム解析によるリスク分類を行い、低リスク群の初診時血清診断による神経芽腫の無治療経過観察(JN-L-16)、中間リスク群の第Ⅱ相臨床試験(JN-I-10)を続行し、登録終了した高リスク群の試験ICE療法を含む寛解導入療法とBU+LPAMによる大量化学療法を用いた遅延局所療法第Ⅱ相臨床試験(JN-H-15)の経過観察とともに、次期試験の計画を開始する。小児肝腫瘍肝芽腫の標準・中間リスク群へのJPLT3-S/I試験(初診時遠隔転移のない小児肝芽腫に対するリスク別多施設共同臨床第Ⅱ相試験)を登録修了し、高リスク群へのJPLT3-H試験(高リスク小児肝芽腫に対するDose-dense cisplatin療法と外科療法の安全性を評価する多施設共同臨床試験)は試験終了とともに解析を行う。さらに、肝芽腫、肝細胞癌の新たな国際共同臨床試験PHITT試験は、JN-I-10やJPLT3S/Iとともに特定意臨床研究として承認をうけて、開始する。さらに、これらの試験を遂行するための中央診断システムを円滑に運用する。
- 研究概要(2017)
- 神経芽腫、小児肝腫瘍の標準治療開発を目的としたリスク別の臨床試験を遂行する。神経芽腫においては、ゲノム解析によるリスク分類を行い、低リスク群の初診時血清診断による神経芽腫の無治療経過観察(JN-L-16)、中間リスク群の第Ⅱ相臨床試験(JN-I-10)を続行し、高リスク群の試験ICE療法を含む寛解導入療法とBU+LPAMによる大量化学療法を用いた遅延局所療法第Ⅱ相臨床試験(JN-H-15)の登録を終了する。小児肝腫瘍肝芽腫の標準・中間リスク群へのJPLT3-S/I試験(初診時遠隔転移のない小児肝芽腫に対するリスク別多施設共同臨床第Ⅱ相試験)と高リスク群へのJPLT3-H試験(高リスク小児肝芽腫に対すDose-dense cisplatin療法と外科療法の安全性を評価する多施設共同臨床試験)を続行し、標準リスク群チオ硫酸ナトリウ(STS)の有効性を検討する多施設共同ランダム化第Ⅲ相試験の登録終了と解析を施行する。さらに、肝芽腫、肝細胞癌の新たな国際共同臨床試験PHITT試験開始の準備を行う。さらに、これらの試験を遂行するための中央診断システムとデータ管理を円滑に運用する。
研究成果情報
2019
2018
2017
成果の概要
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小児胎児性固形がんのうち、神経芽腫では、低リスク群でリキッドバイオプシーを用いて選別した症例を無治療観察する試験(観察研究)(JN-L-16)を継続(18例登録)し、中間リスク群のIDRFに基づく手術適応時期の決定と段階的に強度を高める化学療法による第Ⅱ相臨床試験(JN-I-10)は,2018年2月に生じた有害事象で一旦登録を停止したが,効果安全性評価の結果,プロトコールの一部改訂と参加施設への周知をもって12月から登録を再開し,2019年4月から特定臨床研究に移行した(57例登録).また、ハイリスク群神経芽腫に対する臨床試験(JN-H-15)登録66例の追跡・集計を終了し、今後は,ノンハイリスク群では、「どこまで治療を減ぜられるか」を目的に診断時血清診断を併用した標準治療終了後の残存腫瘍に対しての経過観察の是非を問う臨床試験を構築する方針とし.一方,高リスク群においては,別研究班として新規JN-H-20が開始しており,ここでは新規免疫療法を組み込んだプロトコールコンセプトは完成し,フルプロトコールを作成中である.
肝芽腫では、低(標準)リスク群へのシスプラチン単剤療法および中間リスク群への生体肝移植の適応時期を加味したPLADO療法(JPLT3-S /I試験)は、昨年登録終了(各43例/36例:計79例)後に特定臨床研究に移行して経過観察中で。高リスク群への高用量CDDP療法のJPLT3-H試験の成果と発表した。また、小児肝癌に対する日米欧の国際共同臨床試験PHITT(Pediatric Hepatic tumors International Treatment Trail)試験は、特定臨床試験として登録を継続、香港、シンガポールが新たに参加した。(39例登録)。
上記試験で、中央診断(病理診断例数:神経芽腫128例、肝腫瘍62例、分子生物学診断例146件、画像診断:106例)を行い、神経芽腫の分子診断はMYCN 2-color FISHを102例(Amplified:75;Not amplified: 27)で、DNA ploidy解析を94例に実施した。また、アレイCGH による染色体コピー数解析は10件に施行し、11q lossの有無を報告した。11q LOH解析用のカスタムSNP+CGHアレイ8x60kを開発し、神経芽腫症例に施行した。臨床試験データ管理(累積登録数:神経芽腫低リスク21例、中間リスク57例、高リスク66例;肝芽腫標準リスク43例、中間リスク36例、高リスク15例)、余剰検体の保存(神経芽腫8例、肝芽腫14例)を実施し、ほぼ予定通り実施された。
肝芽腫では、低(標準)リスク群へのシスプラチン単剤療法および中間リスク群への生体肝移植の適応時期を加味したPLADO療法(JPLT3-S /I試験)は、昨年登録終了(各43例/36例:計79例)後に特定臨床研究に移行して経過観察中で。高リスク群への高用量CDDP療法のJPLT3-H試験の成果と発表した。また、小児肝癌に対する日米欧の国際共同臨床試験PHITT(Pediatric Hepatic tumors International Treatment Trail)試験は、特定臨床試験として登録を継続、香港、シンガポールが新たに参加した。(39例登録)。
上記試験で、中央診断(病理診断例数:神経芽腫128例、肝腫瘍62例、分子生物学診断例146件、画像診断:106例)を行い、神経芽腫の分子診断はMYCN 2-color FISHを102例(Amplified:75;Not amplified: 27)で、DNA ploidy解析を94例に実施した。また、アレイCGH による染色体コピー数解析は10件に施行し、11q lossの有無を報告した。11q LOH解析用のカスタムSNP+CGHアレイ8x60kを開発し、神経芽腫症例に施行した。臨床試験データ管理(累積登録数:神経芽腫低リスク21例、中間リスク57例、高リスク66例;肝芽腫標準リスク43例、中間リスク36例、高リスク15例)、余剰検体の保存(神経芽腫8例、肝芽腫14例)を実施し、ほぼ予定通り実施された。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Hiyama E, Ueda Y, Kurihara S, Kawashima K, Ikeda K, Morihara N, Fukazawa T, Kanawa M: Gene expression profiling in hepatoblastoma cases of the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors-2 (JPLT-2) trial. European Journal of Molecular Cancer (2019) DOI: 10.31487/j.EJMC.2018.01.003 .
2. Fukazawa T, Tanimoto K, Shrestha L, Imura T, Takahashi S, Sueda T, Hirohashi N, Hiyama E, Yuge L:Simulated microgravity enhances CDDP-induced apoptosis signal via p53-independent mechanisms in cancer cells. PLoS One. 2019 Jul 19;14(7) : e0219363. doi: 10.1371/journal.pone.0219363. eCollection 2019.
3. Nakano Y, Tsunematsu Y, Yamazaki F, Manabe A, Nakagawara A, Hiyama E, Kumamoto T: Pediatric patients with cancer predisposition in Japan: Results of a questionnaire survey.Pediatric patients with cancer predisposition in Japan: Results of a questionnaire survey. Pediatr Blood Cancer. 2019 Oct;66(10):e27937. doi: 10.1002/pbc.27937. Epub 2019 Jul 19.
4. Fujiyoshi S, Honda S, Minato M, Ara M, Suzuki H, Hiyama E, Taketomi A:Hypermethylation of CSF3R is a novel cisplatin resistance marker and predictor of response to postoperative chemotherapy in hepatoblastoma. Hepatol Res. 2020 Jan 1. doi: 10.1111/hepr.13479
5. Naito Y, Mishima S, Akagi K, Igarashi A, Ikeda M, Okano S, Kato S, Takano T, Tsuchihara K, Terashima K, Nishihara H, Nishiyama H, Hiyama E, Hirasawa A, Hosoi H, Maeda O, Yatabe Y, Okamoto W, Ono S, Kajiyama H, Nagashima F, Hatanaka Y, Miyachi M, Kodera Y, Yoshino T, Taniguchi H:Japan society of clinical oncology/Japanese society of medical oncology-led clinical recommendations on the diagnosis and use of tropomyosin receptor kinase inhibitors in adult and pediatric patients with neurotrophic receptor tyrosine kinase fusion-positive advanced solid tumors, cooperated by the Japanese society of pediatric hematology/oncology. Int J Clin Oncol. 2020 Jan 24. doi: 10.1007/s10147-019-01610-y.
6. Nakagawa N, Kikuchi K, Yagyu S, Miyachi M, Iehara T, Tajiri T, Sakai T, Sakai T, Hosoi H: Mutations in the RAS pathway as potential precision medicine targets in treatment of rhabdomyosarcoma. Biochemical and Biophysical Research Communications, Biochemical and Biophysical Research Communications. 2019,512: 524-530. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.03.038.
7. Fumino S, Tajiri T, Usui N, Tamura M, Sago H, Ono S, Nosaka S, Yoneda A, Souzaki R, Higashi M, Sakai K, Takahashi K, Sugiura T, Taguchi T:Japanese Clinical Practice Guidelines for Sacrococcygeal Teratoma, 2017. Pediatrics International, 2019. 61(7):672-678, doi: 10.1111/ped.13844.
8. Ozeki M, Asada R, Saito AM, Hashimoto H, Fujimura T, Kuroda T, Ueno S, Watanabe S, Nosaka S, Miyasaka M, Umezawa A, Matsuoka K, Maekawa T, Yamada Y, Fujino A, Hirakawa S, Furukawa T, Tajiri T, Kinoshita Y14, Souzaki R15, Fukao T:Efficacy and safety of sirolimus treatment for intractable lymphatic anomalies: A study protocol for an open-label, single-arm, multicenter, prospective study (SILA). Regen Ther. 2019;10:84-91. eCollection 2019 doi: 10.1016/j.reth.2018.12.001.
9. Iehara T, Yoneda A, Yokota I, Takahashi H, Teramukai S, Kamijyo T, Nakazawa A, Takimoto T, Kikuta A, Yagyu S, Ikeda H, Nakagawara A, Tajiri T, Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG):Results of a prospective clinical trial JN-L-10 using image-defined risk factors to inform surgical decisions for children with low-risk neuroblastoma disease: A report from the Japan Children’s Cancer Group Neuroblastoma Committee. Pediatric Blood & Cancer, 2019.66(11):e27914.. doi: 10.1002/pbc.27914.
10. Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino S, Tajiri T, Yagita K:Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma. Pediatr Surg Int: 2019 , 35:1403-1411 DOI 10.1007/s00383-019-04568-0.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Circulating Tumor Cells and tumor DNA in Liquid Biopsy for childhood malignancy:Hiyama E. Ueda Y, Kurihara S, Hiyama K. PAPS 52nd Annual Meeting 2019, 2019/3/10-13,. Christchurch, New Zealand 国外、口頭
国外 / 口頭
2. PHITT update in Japan:Hiyama E. ChiLTERN Internal Project Board Meeting, April 4, 2019, Klinikum der Universitat Munchen, Goethestrasse 70, 80336 Munchen, Germany、国外、口頭
国外 / 口頭
3. 当院のマススクリーニング終了後の神経芽腫群症例の検討:栗原將、檜山英三、上田祐華、第60回中国四国小児がん研究会、2019年4月13日、四国こどもとおとなの医療センター 4階大研修室「こもれびホール」(香川県)(4/12 評議委員会、琴平温泉琴参閣、香川県)国内、口頭
国内 / 口頭
4. JCCG update SIOPEL symposium,Plenary session:Hiyama E., SIOPE meeting, May 22-25, 2019.Prague, Czech Republic、国外、口頭
国外 / 口頭
5. Surgery workshop for liver tumros:Hiyama E: SIOPE meeting, May 22-25, 2019.Prague, Czech Republic、国外、口頭
国外 / 口頭
6. Late toxicities, especially second malignancies, with GWAS analysis in hepatoblastoma cases treated in the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor protocol-2.:Hiyama E, Kurihara S, Ueda Y, Hishiki T, Ida K, Iehara T, Oue T, Yano M, Watanabe K, Hoshino K, Ko K, Tanaka Y., ASCO Annual Meeting. May 31-June 3, 2019. McCormick Place, Chicago, USA.、国外、口頭
国外 / 口頭
7. 「Current Surgical Strategy of Neuroblastoma」32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research(ISPSR)【ワークショップ】:田尻達郎. 2019年9月6日:福岡, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
8. Enhanced metastatic growth after local tumor resection under residual metastasis in a neuroblastoma murine model.:Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino s, Yagita K & Tajiri T. 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research(ISPSR), 2019 Sep 8; Fukuoka, Japan, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
9. Post-chemotherapeutic phosphorylated-ERK immunohistochemical staining may predict the prognosis of neuroblastoma. :Tanaka T, Takeuchi Y, Higashi M, Fumino S, Iehara T, Hosoi H, Sakai T, Tajiri T: 32nd International Symposium on Paediatric Surgical Research (ISPSR), 2019 Sep 8; Fukuoka, Japan, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
10. 小児がん医療における小児外科医の役割【特別講演】:田尻達郎:第49回北陸小児癌講演会,2019年2月9日:金沢, 国内, 口頭.
国内 / 口頭