感染、炎症、低酸素・低栄養、治療抵抗性など、環境要因が引き起こすエピゲノム修飾による発癌分子基盤の解明と、重要なエピゲノム異常を標的とする治療戦略の構築を進める。
臨床標本の解析では、ピロリ菌感染の有無、慢性炎症・萎縮の有無、EBV感染の有無、食道胃接合部を含む空間的な差異、など様々な背景因子を持つ腫瘍組織および背景非癌組織を抽出し、DNAメチル化、ヒストン修飾、ドライバー遺伝子の変異を網羅的に解析した。喫煙の有無や病原体感染、治療前と再発腫瘍など治療環境に対する抵抗性の解析について、消化器癌に加えて必要に応じて咽頭癌、前立腺癌など他癌種を追加解析し、各環境要因に関連するエピゲノム変異とその特異的領域を同定している。
臨床標本で解析した環境要因について、in vitroモデルを作成しエピゲノム変異の詳細を検討する。ウイルス感染モデルでは、活性化・不活化される多くのエンハンサー領域と、その標的領域に濃縮される一定のモチーフ配列を同定し、開発する小分子の標的候補を抽出している。高度にH3K9me3修飾されたヘテロクロマチン領域におけるエピゲノム変異など新たなダイナミックな変異について、その詳細な機構を解析中である。治療抵抗性モデルにおいても、バリアントの異常発現によるエピゲノム変化と、治療標的となり得る下流標的遺伝子を同定した。またエンハンサー制御を担う重要な因子を同定し、それを利用した新しいエピゲノム治療を考案しつつある。
エピゲノムに基づいた新たな治療戦略として、既存のエピゲノム阻害剤の組み合わせによる検討に加え、配列特異的にDNAに結合する小分子であるピロールイミダゾールポリアミド(PIP)を利用して領域特異的にエピゲノムを制御する技術開発を進めた。PIPは細胞膜・核膜を透過し核内に集積し、認識・結合する領域でDNAメチル化誘導を阻害することも可能であるが、ヒストン修飾阻害剤と縮合して投与することも可能である。LSD1阻害剤の誘導体を合成してPIPに縮合し、癌細胞株に投与したところ、親分子が活性化する領域とは別の、縮合したPIPが特異的に認識する塩基配列を豊富に含むゲノム領域を選択的に活性化することに成功した。さらにPIPの大量供給へ向けて簡便合成法を確立し特許出願した。縮合する阻害剤の構造最適化、および縮合するPIP配列の最適化により機能的な小分子を開発する。