下垂体疾患の多くは生命に関わる疾患にも関わらず、病態に不明な点が多く、治療法は十分ではない。その理由として、これまでヒトの下垂体疾患モデルがなかったこと、患者から得られるサンプルが極めて微量あるいは得ることが困難なことが挙げられる。本研究課題では先天性下垂体低形成、抗PIT-1抗体症候群、下垂体腫瘍の3つの疾患を扱い、疾患iPS細胞を応用して病態解明、創薬に結びつける基盤形成を目指してきた。以下にそれぞれの研究実績及び成果について記載する。　疾患１：先天性下垂体低形成 について、まずエクソーム解析によって転写因子OTX2変異を同定した。患者由来iPS細胞では下垂体分化が顕著に障害されており、その機序として視床下部のFGF10産生障害により下垂体転写因子LHX3発現低下を引き起こしアポトーシスが亢進するという新たな機序を見出した（J Clin Invest 2020）。これは疾患iPS細胞の下垂体疾患への応用についての世界で初めての報告となった。 　疾患2：抗PIT-1抗体症候群 は、これまでに私たちが新たに自己免疫性下垂体疾患として確立した疾患概念として報告してきたものである。その発症機序として、胸腺腫などの腫瘍における異所性PIT−１タンパク発現による免疫寛容破綻から、細胞障害性T細胞による下垂体PIT-1発現細胞の特異的障害が引き起こされることを明らかにしてきたが、これまで下垂体細胞障害の詳細な機序は不明だった。今回私たちは患者由来iPS細胞を下垂体分化させることによって、PIT-1エピトープがHLA抗原とともに提示されていることを証明した(J Endocri Soc 2019)。さらに患者由来のPIT-1反応性細胞障害性T細胞のクローン化に成功し、in vitro自己免疫疾患モデルの作成に取り組んでいる。このモデルは、疾患iPS細胞を自己免疫疾患へ応用することが可能であることを示せたという点で大きな意義がある。これらの内容は、本疾患の診断基準の提唱とともに、英文レビュー誌(Endocrine Rev 2020, EJE 2020)でも報告した。 　疾患3：下垂体腫瘍オルガノイド樹立 のプロジェクトは、iPS細胞培養・分化技術を応用して良性腫瘍からのオルガノイド樹立を目指した挑戦的なものであり、その基盤形成を目標として研究を進めてきた。これまでに下垂体腫瘍62サンプルを用いたプロトコールの最適化を行ってきた。通常の初代培養系では1−2週間しか培養できないが、私たちのこれまでの検討により、3ヶ月以上のホルモン分泌能を維持した長期培養、2ヶ月までの増殖が得られるようになったことから、本研究期間における当初の目標は順調に達成できた。またそこでは今回購入した機器(Cell3iMager duos)によって正確な定量が可能になった。現在さらに樹立プロトコールの最適化を行なっており、元の下垂体腫瘍の性質を保持したまま長期増殖活性の維持、より高い増殖活性を得るための工夫を行なっている。