本研究開発課題は、これまでにPPI創薬標的タンパク質を対象にPPI界面の形状として、αヘリックス、βシート、βターンおよびγターンに加えて界面にモチーフ配列を有するPPI標的を対象としてPPI阻害候補化合物、12,492個を合成してきた。最終年度には、新規骨格の合成に成功した20構造を含み、主慣性モーメントの計算により球状構造を有する化合物を中心に合成を行った。その結果、新規構造を含む化合物は948個の合成に成功し、合計で2,508化合物を合成し、DISCに納品した。今年度の2,508個を含む、全体の15,000個の化合物について主慣性モーメントで表現した分子の形状を示す分布図を図に示す。前年度の時点に比べて、逆三角形の右上の部分の球状構造の割合が多くなっていることが分かる。概ね所期の目的を達成したライブラリーが構築されていると判断している。一方、再委託先の慶應義塾大薬学部大澤グループでは、本年度、PPI創薬を志向したAI技術の開発及びその基盤データベースシステムの開発を行った。まず、PPI阻害化合物を予測する深層学習法（Deep Learning, DL）モデルの開発環境を構築した。3種類のアルゴリズム（DNN, CNN, ResNet）で、個別のPPI標的に対する予測モデルの構築と交差検証を行ったところ、概ね75～80%の間の予測精度を得た。このうちDNNが最も予測精度が高いことがわかった。次に、学習データとして、化合物の物性プロパティ値などの記述子に加え、PPI標的の二次構造情報に基づく標的タンパク質記述子（AAINDEX）を導入したところ、導入前に比べ、すべてのモデルにおいて1～2%前後の精度向上が認められた。これらのモデルをPPI標的Keap1-Nrf2に対して適用したところ、1回目で2.3%、学習後の2回目には27.3%のヒット率と極めて良好な結果を得た。また、再委託先の医薬基盤・健康・栄養研究所水口グループ（基盤研）と連携し、創薬応用を想定したPPIライブラリーデータベースの開発を行った。PPIを阻害する可能性のある1万5千個のPPIライブラリー化合物と2万件超のPPI阻害活性情報を登録し、データベースDLiPを3月末に基盤研HPに公開した。（https://dlip.nibiohn.go.jp/amed_dlip.html）（983文字）図．PPI化合物ライブラリー（15,000化合物）の形状解析散布図