我々は、これまでに特定のmiRNAの活性を効率よく阻害するデコイとして機能する合成修飾核酸、S-TuD、さらにはこのS-TuDの特定部位に新たな核酸修飾を加えてその阻害比活性をさらに3－7倍程度増強したSuper-S-TuDを開発・確立してきた。本研究では、ほとんどの上皮がん細胞で正常細胞と比べ発現の異常な亢進がみられ、かつ発がん・進展・転移の原因となっている根拠が蓄積しているmiR-21を主たる標的とし、患者数が多く難治性が高い膵臓がん、肺がんを対象とした核酸医薬を開発する。すなわちmiR-21を抑制するSuper-S-TuD21を、日油DDS研究所によりつい最近に開発された最新型の脂質、COATSOME-Yで封入したLNPを種々の処方で作製して担がんヌードマウスに静注する。そしてその体内動態や腫瘍の抑制活性等を評価して、LNPの処方の最適化をはかる。本年度は、送達効率に大きな影響を与えることが最近知られてきたLNPの粒子径を70nm～110nmの範囲で制御して作製することに成功している。この作製時に脂溶性蛍光物質を添加することにより、蛍光標識LNP-Super-S-TuD21を調製し、これを肺がんの担がんヌードマウスに尾静脈投与し、蛍光を指標に血中滞留性、尿への放出量を評価してきた。その結果、こうしたLNPの中には血中滞留性が高くかつ尿には放出されない調製法があることが示された。こうしたLNPは肝臓や、脾臓、腎臓といった網内系に富んだ組織には蓄積しないが、がん組織への蓄積の高い長所が見い出されたので、現在この処方をさらに最適化している。また、COATSOME-Yは、3mg/kgの単回投与で毒性が見られた前世代型のCOATSOMEに比べ、単回投与(10mg/kg）及び6回（1回/週）の反復投与（8mg/kg）でもマウスの体重減少をはじめとした有害事象が見られないことから、安全性においても著しい改良が見られた。今後、抗腫瘍活性の最適化を進める過程では、miR-21の発現の亢進が著しくは高くない卵巣がん株、PA-1細胞をまず使用する。そこで良好な処方を確立したのちにこれを基盤として、肺がん細胞や膵臓がん細胞への投与へと拡張して、それぞれについて最適化処方を決定する。