中和抗体を用いたHIV感染症の治癒を目指した新規治療法の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 18fk0410002h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
感染症実用化研究事業
- タグ(2018)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- タグ(2017)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- タグ(2016)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- 代表研究機関
- 国立大学法人熊本大学
- 研究代表者
(2018) 松下修三, 国立大学法人熊本大学, エイズ学研究センター・教授
(2017) 松下修三, 国立大学法人熊本大学, エイズ学研究センター・教授
(2016) 松下修三, 国立大学法人熊本大学, エイズ学研究センター教授
- 研究期間
- 2016年度 - 2018年度
- 課題への総配分額
- 237,800 千円
- 研究概要(2018)
- 中和抗体を用いたHIV感染症の治癒を目指した治療法開発のため、霊長類モデルを用いた中和抗体とCD4-mimic小分子のPOC試験を行う。新規抗体の探索研究やCD4-mimicの最適化を含む開発研究を行う。
- 研究概要(2017)
- 研究概要(2016)
研究成果情報
2018
2017
2016
成果の概要
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本研究の目的は、中和抗体を用いたHIV-1感染症の治癒を目指した治療法の開発である。本研究班では、HIV-1中和単クローン抗体(KD-247)を用いた臨床試験で明らかになった課題に取り組み、真に革新的な治療法に近づけるための研究を行う。本年度の課題全体の成果としては、広範で強力な中和活性とADCC (Antibody-Dependent Cellular-Cytotoxicity)活性を持つ新規中和抗体(X)を作成し、霊長類モデルを用いたPOC試験を可能とする大量調整ができたことである。予備的データーでは、動物モデルで良好な治療効果が認められ、前臨床試験につながる成果が得られた。一方、中和活性を増強するCD4 mimic(CD4mc)については、霊長類モデルにおいて薬物動態の改善が期待できるCD4mcコンジュゲートを同定した。本年度の各研究グループの成果概要は以下の通りである。
松下らのグループは、KD-247よりも広範なウイルス株に反応し、強力なADCC活性も持つヒト型中和単クローン抗体Xを開発した。新規抗体は交差中和活性を持つばかりでなく、HIV持続感染細胞を攻撃し排除する十分な活性を持つと考えられた。抗ウイルス療法下にある症例について中和抗体療法の臨床試験に有用と考えられる残存プロウイルス量を検討した。東南アジアで流行しているサブタイプであるHIV-1 CRF01_AEの中和感受性を報告した。保富らのグループは、SHIVを用いて候補抗体Xのin vivo 効果を調べ、期待できる成果が蓄積されているところである。本研究班では昨年度までに、玉村らのグループを中心に、中和抗体活性を飛躍的に増強するCD4mc(YIR-821)を同定したが、霊長類での薬物動態試験で、半減期が短いという問題が残されていた。本年度は、YIR-821に様々な化合物修飾を行い、顕著な抗HIV作用と、水溶性が格段に改善したCD4mcコンジュゲートを同定した。三浦らのグループは、中和抗体とCD4mcの併用療法に関して霊長類感染モデル系を用いたin vivoでの評価を行う目的で、新規CD4mcコンジュゲートのアカゲザルにおける急性毒性試験および薬物動態試験を行い、急性毒性のない投与量で血中濃度を有効濃度に維持できるか検討している。
松下らのグループは、KD-247よりも広範なウイルス株に反応し、強力なADCC活性も持つヒト型中和単クローン抗体Xを開発した。新規抗体は交差中和活性を持つばかりでなく、HIV持続感染細胞を攻撃し排除する十分な活性を持つと考えられた。抗ウイルス療法下にある症例について中和抗体療法の臨床試験に有用と考えられる残存プロウイルス量を検討した。東南アジアで流行しているサブタイプであるHIV-1 CRF01_AEの中和感受性を報告した。保富らのグループは、SHIVを用いて候補抗体Xのin vivo 効果を調べ、期待できる成果が蓄積されているところである。本研究班では昨年度までに、玉村らのグループを中心に、中和抗体活性を飛躍的に増強するCD4mc(YIR-821)を同定したが、霊長類での薬物動態試験で、半減期が短いという問題が残されていた。本年度は、YIR-821に様々な化合物修飾を行い、顕著な抗HIV作用と、水溶性が格段に改善したCD4mcコンジュゲートを同定した。三浦らのグループは、中和抗体とCD4mcの併用療法に関して霊長類感染モデル系を用いたin vivoでの評価を行う目的で、新規CD4mcコンジュゲートのアカゲザルにおける急性毒性試験および薬物動態試験を行い、急性毒性のない投与量で血中濃度を有効濃度に維持できるか検討している。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Thida, W., Kuwata, T., Maeda, Y., Yamashiro, T., Tran, G.V., Nguyen, K.V., Takiguchi, M., Gatanaga, H., Tanaka, K., Matsushita, S.: The role of conventional antibodies targeting the CD4 binding site and CD4-induced epitopes in the control of HIV-1 CRF01_AE viruses. Biochemical and Biophysical Research Communications, Jan 1;508(1):46-51, 2019. 10.1016/j.bbrc.2018.11.063
2. Siddiqui, R,, Suzu, S., Ueno, M., Nasser, H., Koba, R., Bhuyan, F., Noyori, O., Yasuda-Inoue, M., Hishiki, T., Sukegawa, S., Miyagi, E., Strebel, K., Matsushita, S., Shimotohno, K., Ariumi, Y. Apolipoprotein E is an HIV-1-inducible inhibitor of viral production and infectivity in macrophages. PLoS Pathogens, 14(11) e1007372, 2018. 10.1371/journal.ppat.1007372
3. Stanoeva, K.R., Konig, A., Fukuda, A., Kawanami, Y., Kuwata, T., Satou, Y., Matsushita, S. Total HIV-1 DNA dynamics and influencing factors in long-term ART-treated Japanese adults: retrospective longitudinal analysis. J. AIDS, 78(2),239-247, 2018. 10.1097/QAI.0000000000001662
4. Nomura W., Matsumoto D., Sugii T., Kobayakawa T., and Tamamura H. Efficient and Orthogonal Transcription Regulation by Chemically Inducible Artificial Transcription Factors. Biochemistry, 2018, 57(45), 6452-6459. doi: 10.1021/acs.biochem.8b00741.
5. Kobayakawa T., Ohashi N., Hirota Y., Takahashi K., Yamada Y., Narumi T., Yoshimura K., Matsushita S., Harada S., and Tamamura H. Flexibility of Small Molecular CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors. Bioorg. Med. Chem., 2018, 26(21), 5664-5671. doi.org: 10.1016/j.bmc.2018.10.011.
6. Tamamura H., Kobayakawa T., and Ohashi N. “Mid-Size Drugs Based on Peptides and Peptidomimetics: A New Drug Category” In “Springer Briefs in Pharmaceutical Science & Drug Development,” Springer, 152 Beach Road, #21-01/04 Gateway East, Singapore 189721, Singapore, pp. 1-100, 2018.
7. Kobayakawa T., Konno K., Ohashi N., Takahashi K., Masuda A., Yoshimura K., Harada S., and Tamamura H. Soluble-type Small-molecule CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2019, 29(5), 719-723. doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.01.011.
8. Matsuda K., Kobayakawa T., Tsuchiya K., Hattori S., Nomura W., Gatanaga H., Yoshimura K., Oka S., Endo Y., Tamamura H., Mitsuya H., and Maeda, K. Benzolactam-Related Compounds Promote Apoptosis Via Protein Kinase C-Induced HIV Latency Reversal. J. Biol. Chem., 2019, 294(1), 116-129. doi: 10.1074/jbc.RA118.005798.
9. Sakyiamah MM., Nomura W., Kobayakawa T., and Tamamura H. Development of a NanoBRET-based Sensitive Screening Method for CXCR4 Ligands. Bioconjugate Chem., in press. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00182.
10. Sakyiamah MM., Kobayakawa T., Fujino M., Konno M., Narumi T., Tanaka T., Nomura W., Yamamoto N., Murakami T., and Tamamura H. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Low Molecular Weight CXCR4 Ligands. Bioorg. Med. Chem.: Special Issue entitled Strategic Basic Molecular Medicinal Chemistry," 2019, 27(6), 1130-1138. doi.org/10.1016/j.bmc.2019.02.013."
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Thida W, Kuwata T, Maeda Y, Tran G V, Nguyen K V, Takiguchi M, Gatanaga H and Matsushita S. ポスター. Role of Conventional Antibodies in Control of HIV-1 CRF01_AE viruses. HIVR4P2018. 2018.10.21-25, Madrid, Spain. 国外.
国外 / ポスター
2. Lin K H, Kuwata T, Thida W, Shimizu M and Matsushita S. 口頭 Analysis of the envelope gene in the patient treated with maraviroc 第32回日本エイズ学会学術集会・総会. 2018年12月2日-4日. 大阪国際会議場(大阪) 国内.
国内 / 口頭
3. Mamun M A, Maruta Y, Tanaka K, Alam M, Thida W, Takahama S, Kuwata T and Matsushita S. ポスター.Synergistic inhibition by single chain fragment variables and fusion inhibitors in both cell-free and cell-associated HIV-1 infections. 第32回日本エイズ学会学術集会・総会. 2018年12月2日-4日. 大阪国際会議場(大阪) 国内.
国内 / ポスター
4. 郭悠, 桑田岳夫, 田中和樹, Biswas Shashwata, Zahid MD Hassan, 松下修三. ポスター. 抗イディオタイプ抗体による抗 V3中和単クローン抗体産生 B細胞単離方法の検討.第32回日本エイズ学会学術集会・総会. 2018年12月2日-4日. 大阪国際会議場(大阪) 国内.
国内 / ポスター
5. Mamun M., Maruta Y., Tanaka K., Muntasir A, Thida W., Takahama S., Kuwata T., Shimura K., Matsuoka M., Tamamura H., Matsushita S. ポスター. Synergistic inhibition of both cell-free and cell-associated HIV-1 infections by single chain fragment variables and fusion inhibitors. 19th Kumamoto AIDS seminar. 2018.11.6-11.7. Kumamoto. 国内.
国内 / ポスター
6. Thida W., Kuwata T., Maeda Y., Yamashiro T., Tran G.V., Nguyen K.V., Takiguchi M., Gatanaga H., Tanaka K., Matsushita S. 口頭. ADCC activity of HIV-1 Env-specific monoclonal antibodies against subtype B and CRF01_AE viruses from Japan and Vietnam. 19th Kumamoto AIDS seminar. 2018.11.6-11.7. Kumamoto. 国内.
国内 / 口頭
7. Hassan Z., Kuwata T., Kaku Y., Tanaka K., Takahama S., Matsushita S. ポスター.Isolation of a monoclonal antibody from a patient infected with HIV-1 subtype AG. 19th Kumamoto AIDS seminar. 2018.11.6-11.7. Kumamoto. 国内.
国内 / ポスター
8. Kaku Y., Tanaka K., Shashwata B., Hassan Z., Kuwata T., Matsushita S. ポスター.Development of anti-idiotypic antibodies for neutralizing antibodies against V3-loop of HIV-1. 19th Kumamoto AIDS seminar. 2018.11.6-11.7. Kumamoto. 国内.
国内 / ポスター
9. Thida W, Kuwata T, Maeda Y, Tran G V, Nguyen K V, Takiguchi M, Gatanaga H and Matsushita S. 口頭. Isolation of HIV-1 envelope glycoproteins from subtype B and CRF01_AE viruses in Japan and Vietnam and the analysis of their sensitivity to various antibodies. 8th Japan-Korea Joint Symposium on HIV/AIDS. 2019.1.26, Kyoto. 国内.
国内 / 口頭
10. Tamamura H. HIV-1 fusion inhibitors based on the C34 dimers derived from gp41. 招待講演 15th Chinese International Peptide Symposium, Shenzhen, China, Jul 4, 2018. 国外.
国外 / 講演