GRL-142/KU-241のサルAIDSモデルを用いた薬効試験 HIV-1プロテアーゼ阻害剤 (PIs) の最有力候補化合物、GRL-142のサルAIDSモデルであるサル免疫不全ウイルス (SIV) 感染個体を用いた長期連続投与による薬効試験の解析結果より、SIV感染サルへの連続投与でもその抗SIV活性を発揮することを観察した。抗ウイルス活性が十分に発揮された個体では血中GRL-142レベルが一定程度に維持される傾向が示された。全投与期間で有意の副作用・毒性は何ら観察されなかった。これらは臨床開発を前提とした製薬企業への導出等に極めて重要な前臨床データと解される。GRL-142のバックアップ化合物の開発PIsはGRL-142のように強力な抗HIV効果を発揮する一方、肝でCYP酵素によって迅速に代謝される為、ブースターと呼ばれるCYP酵素阻害剤との併用が必要で、抗HIV剤以外のある種の強心配糖体、向精神薬などの同時内服の際に副作用が重篤化、或いは服薬中止になるなどの薬物相互作用（DDI）が大きな問題となっている。本研究で新たに同定されたCYP耐性PIsは、CYP 酵素の活性を阻害するが、従来のブースターと呼ばれる化合物 (RTV & COBI) に比してCYP阻害効果は軽微であり、薬の飲み合わせによるDDIの軽減又は解消が可能となるかもしれない。更に、GRL-142の薬物動態向上を目的に開発・合成されたバックアップ化合物、GRL-026の作用機序と抗ウイルス活性の測定を行った。GRL-026はGRL-142と同様にHIVプロテアーゼのmonomerとdimerの両方に結合する事が明らかとなったが、monomerに対する結合はGRL-142に比べて弱い傾向にあった。加えて、現在、上市を控えている治療候補薬の殆どが1週～数ヶ月に1度の投与でHIV感染症のコントロールが可能とされる事が強く認識され、また複数の企業技術陣からGRL-142の細胞内滞留の延長が必須・急務の課題であることが指摘された。本研究ではバックアップ化合物としての長期作用型GRL-142類縁体の合成を実現するため10種の新規化合物を合成し、活性評価を進めた。以上の研究成果は、強力にHIVの増殖を抑制し、薬剤耐性HIVの出現が遅延し、副作用が軽微であり、服薬が容易となるような新規抗HIV薬の開発に資する。