多機能幹細胞を用いた自然免疫再構築による新規肝炎/肝癌治療法の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 18fk0210007h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
感染症実用化研究事業
- タグ(2018)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 観察研究等
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- タグ(2017)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 観察研究等
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- タグ(2016)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 観察研究等
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- 代表研究機関
- 国立大学法人広島大学
- 研究代表者
(2018) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医歯薬保健学研究科 消化器・移植外科学 教授
(2017) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医歯薬保健学研究科 消化器・移植外科学 教授
(2016) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 医歯薬保健学研究院 教授
- 研究期間
- 2016年度 - 2018年度
- 課題への総配分額
- 109,395 千円
- 研究概要(2018)
- HCVを含む感染症予防を目的とした肝NK細胞療法の第I/II相臨床試験を継続する。また、肝癌治癒切除後の抗HCC/HCV効果を目的とした末梢血造血幹細胞由来NK細胞の臨床スケールでの規格を決定し、in vitro/vivoモデルでのPOC試験を実施する。
- 研究概要(2017)
- 研究概要(2016)
研究成果情報
2018
2017
2016
成果の概要
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本研究は、多機能幹細胞を用いた自然免疫再構築により、HCVを含む感染症予防及び発癌を抑止し得る免疫細胞療法の確立を目的とする。広島大学病院で厚生労働大臣の承認を得た「感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化NK細胞移入療法を用いた術後免疫賦活療法の臨床研究(再生医療等安全性確保法:第1種)」を継続しており、2019年3月までに16例の登録を完了した。投与に関連する有害事象はなく、安全性は現在のところ問題なく経過している。また、FcγレセプターIIIa[158F/V]の一塩基多型においてドナー・レシピエントともにF carrierを示す症例は術後菌血症の高リスクである事、NK細胞上の抗腫瘍分子TRAILの一塩基多型が、肝切除後の肝外再発に関連することを確認し、細胞療法対象症例のコンパニオン診断としての意義が確認された。 基礎研究では、G-CSF投与後のアフェレーシスにより採取した末梢血造血前駆細胞から誘導したNK細胞による細胞療法のPOC試験を継続し、臨床スケールでのNK細胞樹立の規格を決定した。誘導NK細胞はstage4-5 NK細胞への分化を示し、IL-2刺激によりTRAILの高表出、IFNγ産生能、抗HCVおよび抗HCC活性をin vitro試験により確認した。また、HCVタンパク質を発現する不死化肝細胞株(PH5CH8細胞)に対し、特異的細胞障害性が亢進することを明らかにした。さらに、non-NK細胞に含まれるマクロファージの抗HCC活性には、抗SIRPα抗体によってCD47-SIRPαによる癌免疫逃避機構を解除し、肝癌細胞株に対するマクロファージの貪食作用を増強させることを明らかにした。また、DC細胞は、抗原提示細胞として、autologousなT cellへの抗原特異的細胞傷害性を惹起可能であり、抗ウイルス/癌ワクチンによる獲得免疫への発展が期待された。誘導過程において、エンドトキシン試験、無菌試験、マイコプラズマ否定試験により培養系の感染毒性を否定し、再生医療等安全性確保法に従い臨床試験の申請に要するデータの蓄積を終了した。また、血清および培養上清のエクソソーム由来のTransfer RNA-derived fragments(t-RFs)やmicroRNAsを網羅的に解析し、NK細胞の誘導効率の指標となるバイオマーカーを抽出した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Imaoka Y, Ohira M, Yano T, Nakano R, Tanimine N, Shimizu S, Kuroda S, Tahara H, Kobayashi T, and Ohdan H. Polymorphisms in TRAIL predict long-term survival and extrahepatic recurrence following initial hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Journal of hepato-biliary-pancreatic sciences, 2018; 25(8): 370-376.
2. Nakano R, Ohira M, Kobayashi T, Ide K, Tahara H, Kuroda S, Shimizu S, Kimura T, Nagata Y, Aikata H, Chayama K, and Ohdan H. Hepatectomy versus stereotactic body radiotherapy for primary early hepatocellular carcinoma: A propensity-matched analysis in a single institution. Surgery, 2018; 164(2): 219-226.
3. Nakano R, Ohira M, Kobayashi T, Imaoka Y, Mashima H, Yamaguchi M, Honmyo N, Okimoto S, Hamaoka M, Shimizu S, Kuroda S, Tahara H, Ide K, and Ohdan H. Independent risk factors that predict bile leakage after hepatectomy for hepatocellular carcinoma: Cohort study. Int J Surg, 2018; 57: 1-7.
4. Nakano R, Ohira M, Yano T, Imaoka Y, Tanaka Y, and Ohdan H. Hepatic irradiation persistently eliminates liver resident NK cells. PLoS One, 2018; 13(6): e0198904.
5. Ohira M, Kobayashi T, Hashimoto M, Tazawa H, Abe T, Oshita A, Kohashi T, Irei T, Oishi K, Ohdan H, and Hiroshima Surgical study group of Clinical O. Prognostic factors in patients with recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection: A retrospective cohort study. Int J Surg, 2018; 54(Pt A): 156-162.
6. Kako S, Fujiwara S, Sato M, Kimura SI, Nakasone H, Ohashi K, Kawakita T, Maeda T, Morishita T, Suzuki R, Fukuda T, Ichinohe T, Kurata M, Atsuta Y, Kanda Y. Safety and Efficacy of Once-Daily Intravenous Busulfan in Allogeneic Transplantation: A Matched-Pair Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2018, 24(10), 2139-2144, doi: 10.1016/j.bbmt.2018.04.015.
7. Yamada Y, Hoshino K, Fuchimoto Y, Matsubara K, Hibi T, Yagi H, Abe Y, Shinoda M, Kitago M, Obara H, Yagi T, Okajima H, Kaido T, Uemoto S, Suzuki T, Kubota K, Yoshizumi T, Maehara Y, Inomata Y, Kitagawa Y, Egawa H, Kuroda T. Rituximab Induction to Prevent the Recurrence of PSC After Liver Transplantation-The Lessons Learned From ABO-Incompatible Living Donor Liver Transplantation. Transplant Direct. 2018 Feb 2;4(2):e342. doi: 10.1097/TXD.0000000000000760. eCollection 2018 Feb.
8. Abd El-Hafeez AA, Hosoi T, Nakatsu K, Thon M, Shimamoto A, I, Ozawa K, TERT enhances the survival rate of human fibroblasts under endoplasmic reticulum, Golgi apparatus, and lysosomal stresses, Biotechnol Lett. 2018 Apr 5. doi: 10.1007/s10529-018-2544-1.
9. Matsuoka H, Tamura A, Kinehara M, Shima A, Uda A, Tahara H, Michihara A, Levels of tight junction protein CLDND1 are regulated by microRNA-124 in the cerebellum of stroke-prone spontaneously hypertensive rats, Biochem Biophys Res Commun. 2018 Apr 15;498(4):817-823. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.03.063.
10. Hirata F, Ishiyama K, Tanaka Y, Kobayashi T, Hashimoto M, Saeki Y, Ishida N, Taguchi K, Tanaka J, Arihiro K, Ohdan H; Hiroshima Surgical Study Group of Clinical Oncology (HiSCO). Effect of bevacizumab plus XELOX (CapeOX) chemotherapy on liver natural killer cell activity in colorectal cancer with resectable liver metastasis. Ann Gastroenterol Surg. 2018 Jul 18;2(5):383-393. doi: 10.1002/ags3.12195. eCollection 2018 Sep.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Extracelluar vesicles derived from senescencet cells repress tumour growth via miRNAs, ポスター, Mariko Ikuo, Megumi Okada, Shigeyuki Teranishi, Masaki Kinehara, Akira Shimamoto, Hidetoshi Tahara, ISEV2018, 2018/5/5, 国外.
国外 / ポスター
2. Extracelluler small non-coding RNAs as promising biomarkers for early cancer detection, ポスター, Yukie Nishiyama, Yumiko Koi, Genki Nishimura, Eri Kojima, Morihito Okada, Hidetoshi Tahara, ISEV2018, 2018/5/5, 国外.
国外 / ポスター
3. リキッドバイオプシーとしての肝癌循環腫瘍細胞, 口演, 小林剛, 浜岡道則, 真島宏聡, 沖本将, 本明慈彦, 山口恵美, 清水誠一, 黒田慎太郎, 田原裕之, 大平真裕, 井手健太郎, 大段秀樹, 第118回日本外科学会定期学術集会, 東京, 2018.4.5-7, 国内.
国内 / 口頭
4. 肝移植後C型肝炎に対するDAA併用療法の成績と免疫学的評, 口頭, 清水誠一, 大平真裕, 黒田慎太郎, 田原裕之, 井手健太郎, 小林剛, 田中友加, 大段秀樹, 第36回日本肝移植研究会, 2018/5/25, 国内.
国内 / 口頭
5. 生体肝移植ドナー手術, レシピエント手術の工夫, 口演, 小林剛, 浜岡道則, 清水誠一, 黒田慎太郎, 田原裕之, 大平真裕, 井手健太郎, 大段秀樹, 第36回日本肝移植研究会, 東京, 2018.5.25-26, 国内.
国内 / 口頭
6. アンチエイジングのためのテロメア・マイクロRNA検査, 口頭, 田原栄俊, 第18回日本抗加齢医学会総会, 2018/5/26, 国内.
国内 / 口頭
7. Single Center Experience of Desensitization for Preformed HLA-Related Donor Specific Antibody in Living Donor Liver Transplantationについて, ポスター, 江川裕人, American Transplant Congress (ATC), 2018/6/2, 国外.
国外 / ポスター
8. NK cells differe Surgical strategy for the highly advanced hepatocellular carcinoma beyond BCLC classification. 小林剛, 濵岡道則, 真島宏聡, 山口恵美, 本明慈彦, 沖本将, 清水誠一, 黒田慎太郎, 大平真裕, 田原裕之, 井手健太郎, 大段秀樹, 第30回日本肝胆膵外科学会学術集会, 横浜, 2018.6.7-9, 国内.
国内 /
9. 持続性ウイルス学的著効後のC型肝炎関連肝細胞癌に対する肝切除後再発予測因子の検討, 口頭, 沖本 将, 小林剛, 大段秀樹, 第54回日本肝臓学会総会, 2018/6/14, 国内.
国内 / 口頭
10. 肝細胞癌における循環腫瘍細胞の有用性, 小林剛, 浜岡道則, 真島宏聡, 沖本将, 本明慈彦, 山口恵美, 清水誠一, 黒田慎太郎, 田原裕之, 大平真裕, 井手健太郎, 相方浩, 茶山一彰, 大段秀樹, 第54回日本肝癌研究会, 久留米, 2018.6.28-29, 国内.
国内 /
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 臓器移植における今後の展望について, 江川裕人, 鶴舞臓器移植カンファレンス/名古屋大学医学部, 2018/11/16, 国内.
国内
2. 肝疾患領域における最新知見について, 江川裕人, 遺伝子医療学セミナー/鳥取大学医学部附属病院, 2018/10/26.
不明
3. 肝移植の現状と国内の肝移植の最新情報の提供について, 江川裕人, 肝移植市民公開講座山口県・宇部市・ANAクラウンプラザホテル宇部、2018/10/21, 国内.
国内
4. 臓器移植の現状と課題について, 江川裕人, 第4回千葉Transplantation Conference 2018 , 2018/4/27, 国内.
国内
5. 臓器移植の現状と課題:抗体関連拒絶について, 江川裕人, 臓器移植フォーラム2018 in MIE三重県・津市・三重大学 2018/5/10, 国内.
国内
6. 健康長寿達成における細胞外小胞およびマイクロRNAの有用性, 田原栄俊, バイオメディカル研究部門セミナー, 2018/9/14, 国内.
国内
7. Telomere and microRNA in aging, 田原栄俊, 広島大学健康長寿研究拠点(HiHA)国際ワークショップ, 2018/10/10, 国内.
国内
8. 細胞老化とがん化における細胞外小胞エクソソームと小分子RNA, 田原栄俊, 第25回福岡血液研究会, 2018/11/30, 国内.
国内