ヒトT細胞白血病ウイルス1型感染細胞の特性解明に基づいた診断・予防・治療法開発研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 18fk0108027h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
新興・再興感染症制御プロジェクト
- 事業名
感染症実用化研究事業
- タグ（2018）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 新生物
- タグ（2017）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 新生物
- タグ（2016）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 新生物
- 代表研究機関
- 国立大学法人熊本大学
- 研究代表者
(2018) 松岡雅雄, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部 血液・膠原病・感染症内科学分野 教授
(2017) 松岡雅雄, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部 血液・膠原病・感染症内科学分野 教授
(2016) 松岡雅雄, 国立大学法人京都大学, ウイルス研究所 客員教授
- 研究期間
- 2016年度 - 2018年度
- 課題への総配分額
- 31,768 千円
- 研究概要（2018）
- HTLV-1関連脊髄症患者、無症候性キャリア、ATL患者由来の末梢血検体、及びSTLV-1感染ニホンザル由来の組織を用いて、感染細胞の多様性に関する解析を行う。さらにHBZトランスジェニックマウス、HBZ導入プライマリーCD4陽性T細胞、新鮮ATL細胞を用いて、HBZ発現細胞の免疫形質や病原性に関して解析し、HTLV-1関連疾患におけるHBZの役割について研究を行う。また、HTLV-1感染細胞表面に高発現する分子に対する新規抗体療法の開発研究を推進する。最終年度であるため、これらの研究の総括を行う。
- 研究概要（2017）
- 研究概要（2016）
研究成果情報
2018
2017
2016
成果の概要
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HBZによる発現細胞の形質変化に関して、HBZトランスジェニックマウス/IL-6ノックアウトマウス（HBZ-Tg/IL6KO）では、HBZ-Tgと比較して炎症及びTリンパ腫の発症率が有意に上昇することに着目し、その分子機構を解析した。免疫抑制性サイトカインIL-10がHBZ-Tg、HBZ-Tg/IL6KOマウスにて発現上昇していることを見出した。IL-10がCD4陽性Tリンパ球の増殖に与える影響を解析したところ、野生型では影響が無かったのに対し、HBZ-Tg由来の細胞に対しては促進作用があることが明らかとなった。この所見は感染細胞がHBZによりIL-10による細胞増殖能を獲得することを示唆しており、HTLV-1の病原性発現機序に関与していると考えられる。HTLV-1感染細胞の多様性の解析に関して、シングルセルレベルでのタンパク質発現解析法であるmass cytometer CyTOFを用いたT細胞解析法を確立し、ATL患者、HTLV-1キャリア、HAM患者由来の感染細胞の多様性を解析した。HTLV-1感染細胞に対する新規抗体療法の開発研究に関して、H30年度はマウスモデルを用いてヒト抗CADM1抗体による治療効果を検証した。ADCC活性を有するCADM1抗体はin vitroではG-CSFで増強され、またヒトPBLを用いたin vivo実験にて、ADCC依存的にATL細胞増殖を抑制した。さらに、ATL細胞の接着阻害を主としたCADM1抗体療法は、ATL細胞の臓器浸潤を阻害し、抗がん剤の効果を増強する可能性があることを示唆した。また新規治療標的として、細胞外ATP分解酵素であるCD73に着目し、抗CD73抗体群を多数単離、CD73阻害活性を同定した。ATL細胞においてCD73は発現上昇することから、その抗ATL効果に関して解析を継続している。HBZによる免疫誘導に関して、複数のHTLV-1感染者由来の末梢血リンパ球を用いてHBZペプチドでの刺激によるCTL活性化を行い、ELISPOTにて検出した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Matsumura T, Nakamura-Ishizu A, Takaoka K, Maki H, Muddineni SSNA, Wang CQ, Suzushima H, Kawakita M, Asou N, Matsuoka M, Kurokawa M, Osato M, Suda T. TUBB1 dysfunction in inherited thrombocytopenia causes genome instability. Br J Haematol. 2019 Mar 10. doi: 10.1111/bjh.15835.
2. Cook LB, Fuji S, Hermine O, Bazarbachi A, Ramos JC, Ratner L, Horwitz S, Fields P, Tanase A, Bumbea H, Cwynarski K, Taylor G, Waldmann TA, Bittencourt A, Marcais A, Suarez F, Sibon D, Phillips A, Lunning M, Farid R, Imaizumi Y, Choi I,Ishida T, Ishitsuka K, Fukushima T, Uchimaru K, Takaori-Kondo A, Tokura Y, Utsunomiya A, Matsuoka M, Tsukasaki K, Watanabe T. Revised Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma International Consensus Meeting Report. J Clin Oncol. 2019 Mar 10;37(8):677-687. doi: 10.1200/JCO.18.00501.
3. Tagaya Y, Matsuoka M, Gallo R. 40 years of the human T-cell leukemia virus: past, present, and future. F1000Res. 2019 Feb 28;8. pii: F1000 Faculty Rev-228. doi: 10.12688/f1000research.17479.1. eCollection 2019.
4. Naito T, Yasunaga JI, Mitobe Y, Shirai K, Sejima H, Ushirogawa H, Tanaka Y, Nakamura T, Hanada K, Fujii M, Matsuoka M, Saito M. Distinct gene expressionsignatures induced by viral transactivators of different HTLV-1 subgroups thatconfer a different risk of HAM/TSP. Retrovirology. 2018 Nov 6;15(1):72. doi: 10.1186/s12977-018-0454-x.
5. Song Z, Wu W, Chen M, Cheng W, Yu J, Fang J, Xu L, Yasunaga JI, Matsuoka M, Zhao T. Long Noncoding RNA ANRIL Supports Proliferation of Adult T-Cell Leukemia Cells through Cooperation with EZH2. J Virol. 2018 Nov 27;92(24). pii: e00909-18. doi: 10.1128/JVI.00909-18.
6. Komohara Y, Noyori O, Saito Y, Takeya H, Baghdadi M, Kitagawa F, Hama N, Ishikawa K, Okuno Y, Nosaka K, Seino KI, Matsuoka M, Suzu S. Potential anti-lymphoma effect of M-CSFR inhibitor in adult T-cell leukemia/lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2018;58(4):152-160. doi: 10.3960/jslrt.18034.
7. Yasuma-Mitobe K, Matsuoka M. The Roles of Coinhibitory Receptors in Pathogenesis of Human Retroviral Infections. Front Immunol. 2018 Nov 27;9:2755. doi: 10.3389/fimmu.2018.02755.
8. Hashi K, Imai C, Yahara K, Tahmina K, Hayashi T, Azuma T, Miyabe-Nishiwaki T, Sato H, Matsuoka M, Niimi S, Okamoto M, Hatakeyama M. Evaluating the origin and virulence of a Helicobacter pylori cagA-positive strain isolated from a non-human primate. Sci Rep. 2018 Oct 29;8(1):15981. doi: 10.1038/s41598-018-34425-4.
9. Inoue Y, Endo S, Matsuno N, Kikukawa Y, Shichijo T, Koga K, Takaki A, Iwanaga K, Nishimura N, Fuji S, Fukuda T, Nosaka K, Matsuoka M. Safety of mogamulizumab for relapsed ATL after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018 Aug 16. doi: 10.1038/s41409-018-0291-5.
10. Yuki A, Shinkuma S, Hayashi R, Fujikawa H, Kato T, Homma E, Hamade Y, Onodera O, Matsuoka M, Shimizu H, Iwata H, Abe R. CADM1 is a diagnostic marker in early-stage mycosis fungoides: Multicenter study of 58 cases. J Am Acad Dermatol. 2018 Jun 18. pii: S0190-9622(18)32147-9. doi: 10.1016/j.jaad.2018.06.025.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. NUCLEAR RETENTION AND FUNCTIONS OF HTLV-1 AND HIV-1 ANTISENSE RNAS. ポスター, Ma G, Yasunaga JI, and Matsuoka M. Nature Conferences, Viral Infection and Immune Response, Shanghai, October 12-14, 2018, 国外.
国外 / ポスター
2. Strategy and pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1. 口頭, Matsuoka M. 20th Annual International Meeting of the Institute of Human Virology, Baltimore, October 22-25, 2018, 国外.
国外 / 口頭
3. Promoter-mediated nuclear retention of HBZ RNA is involved in proliferation of adult T-cell leukemia (ATL) cells, ポスター, Ma G, Yasunaga JI, and Matsuoka M. 25th East Asia Joint Symposium, Chongqing, October 25-26, 2018, 国外.
国外 / ポスター
4. Dynamic Changes of Chromatin Structure and Transcription By Transient Expression of HTLV-1 Tax in ATL Cells, ポスター, Kurita D, Yasunaga JI, Tanaka A, Mahgoub M, and Matsuoka M. The 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, San Diego, December 1-4, 2018, 国外.
国外 / ポスター
5. Tax-targeting dendritic cell therapy for ATL: A Phase Ia/Ib clinical study, ポスター, Shiratsuchi M, Fukuda T, Iino T, Hasegawa A, Yasunaga JI, Watanabe K, Hirata A, Utsunomiya H, Ohno H, Ishida T, Akashi K, Matsuoka M, Kannagi M, and Suehrio Y. The 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, San Diego, December 1-4, 2018, 国外.
国外 / ポスター
6. ヒトT細胞白血病ウイルス１型の免疫逃避機構と治療戦略, 口頭, 松岡雅雄, 安永純一朗, 第5回日本HTLV-1学会学術集会, 2018年8月31-9月2日, 国内.
国内 / 口頭
7. HTLV-1及びHTLV-2キャリアにおけるプロウイルス配列の網羅的解析, 口頭, 七條敬文, 安永純一朗, 大西知帆, エドワードマーフィー, 松岡雅雄, 第5回日本HTLV-1学会学術集会, 2018年8月31-9月2日, 国内.
国内 / 口頭
8. ニホンザルにおける高頻度なSTLV-1自然感染に関する疫学調査, 口頭, 村田めぐみ, 鷲崎彩夏, 関洋平, 安永純一朗, 松岡雅雄, 水上拓郎, 明里宏文, 第5回日本HTLV-1学会学術集会, 2018年8月31-9月2日, 国内.
国内 / 口頭
9. ATLに対するTax標的樹状細胞ワクチン療法の5年追跡調査結果, 口頭, 宇都宮勇人, 飯野忠史, 長谷川温彦, 大野博文, 平田聖子, 安永純一朗, 松岡雅雄, 福田哲也, 宇都宮與, 赤司浩一, 神奈木真理, 末廣陽子, 第5回日本HTLV-1学会学術集会, 2018年8月31-9月2日,国内.
国内 / 口頭
10. 抗CCR4抗体を併用したTax標的樹状細胞ワクチン療法における免疫学的解析-第la/lb相試験中間解析-, 口頭, 大野博文, 長谷川温彦, 宇都宮勇人, 安永純一朗, 松岡雅雄, 飯野忠史, 白土基明, 福田哲也, 石田高司, 赤司浩一, 神奈木真理, 第5回日本HTLV-1学会学術集会, 2018年8月31-9月2日, 国内.
国内 / 口頭