本研究開発ではILC2による気管支喘息発症機構を明らかにするために、ILC2のIL-4産生に着目し解析を行った。Th2細胞がIL-5、IL-13産生と共にIL-4を産生する細胞であるのに対し、ILC2のIL-4産生は遺伝子発現レベルでは見られるものの生体内でどのようなメカニズムで産生され、どのような役割を持つのかは明らかになっていなかったが、本研究によりILC2によるIL-4産生機構の全貌が明らかになった。ILC2はIL-33と共に、IL-2と脂質の１つであるLTD4刺激を受けることでIL-4を産生することが明らかになった。IL-2はLTD4受容体の発現を誘導し、IL-33はIL-4産生のマスター転写因子であることが明らかになったirf4発現を誘導することが分かった。LTD4は最終的にILC2にCa2+シグナルを入れることでIL-4産生を誘導することが明らかになった。ILC2によるIL-4産生はB1細胞からの低親和性IgE産生を誘導し、FceRを発現する、好酸球、好塩基球、肥満細胞の生存と増殖を誘導することでアレルギー環境を作り上げることも明らかになった。アレルギー体質や、抗原非依存的なアレルギーがどのように発症するかは不明な点が多く、本研究課題によって得られた抗原非依存的アレルギー誘導機構は今後、アレルギー研究に多大なる影響を与えると期待される。本研究では840種の既存薬の中からILC2の増殖もしくはサイトカイン産生を抑制する薬剤で喘息患者に使用適応になり得る可能性がある薬剤について約60種類まで絞り込んだ。これらの中で免疫抑制剤や抗がん剤以外の安全性が高く、実臨床で使用可能と考えられる薬剤として嫌酒薬Aおよび脂質異常症薬Bが候補にあげられた。古典的喘息モデルマウスであるOVAモデル、およびIL-33をマウスに点鼻し誘導されるILC2が好酸球性気道炎症を惹起するIL33モデルを用いてA薬の効果を検討した。結果OVAおよびIL-33モデルにおいて気道における好酸球およびILC2数の抑制を認め、特にIL-33モデルにおいては気管支BALF中のIL-5、IL-33のサイトカイン産生抑制を認めた。B薬についてもIL-33モデルで検討したところBALF中の好酸球、ILC2数の抑制を認めた。またIL-5、IL-13、eotaxinなどのサイトカイン産生抑制も認めた。また興味深いことにこの抑制効果は他の脂質異常症薬では認められず、薬剤Bに特異的な効果であることが示唆された。これらの結果から少なくともA薬およびB薬はともに生体内においてILC2活性を抑制し、喘息病態に関わる好酸球性炎症抑制する可能性が考えられた。