アレルギー疾患の発症・病態に関わる皮膚・腸管の細菌・真菌叢の解析
研究課題情報
- 課題管理番号
- 18ek0410029h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
免疫アレルギー疾患実用化研究事業
- タグ(2018)
研究の性格: 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ: 基礎的
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 皮膚および皮下組織の疾患
- タグ(2017)
研究の性格: 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ: 基礎的
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 皮膚および皮下組織の疾患
- タグ(2016)
研究の性格: 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ: 該当なし
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: 皮膚および皮下組織の疾患
- 代表研究機関
- 国立大学法人千葉大学
- 研究代表者
(2018) 下条直樹, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院小児病態学・教授
(2017) 下条直樹, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院小児病態学・教授
(2016) 下条直樹, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院 教授
- 研究期間
- 2016年度 - 2018年度
- 課題への総配分額
- 64,090 千円
- 研究概要(2018)
- アトピー性皮膚炎・食物アレルギーの予知・予防や食物アレルギーへの安全で有効な経口免疫療法の開発は大きな課題である。アレルギーの病態には常在微生物が大きく関与することが示唆されている。本研究においては、母体・児の黄色ブドウ球菌・腸内細菌叢・真菌叢のアレルギー発症との関連、食物アレルギーの自然経過・治療経過における腸内細菌叢の関連を解明する。本研究の成果は、アトピー性皮膚炎・食物アレルギー発症の予知と阻止、食物アレルギーのより有効な治療法の開発につながると期待される。
- 研究概要(2017)
- 研究概要(2016)
研究成果情報
2018
2017
2016
成果の概要
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(1)乳幼児アレルギー疾患の病態に関わる臨床マーカーの探索:①出生コホート解析から、母乳中可溶性CD14量の低値が9か月での卵白感作に関連することが明らかとなった。この結果は、母乳中の自然免疫賦活作用を持つ分子がアレルギー発症に抑制的に働くことを示している(投稿準備中)。②臍帯血中マイクロRNAであるHsa-mir-144-3pが、乳児期のアトピー性皮膚炎発症に関連することを明らかにした。Hsa-mir-144-3pを皮膚ケラチノサイトに導入すると、自然免疫分子であるtoll用受容体を介する刺激による炎症反応を増幅することが判明し、皮膚そう破や黄色ブドウ球菌定着による炎症誘導が促進される可能性があると考えられた(J Allergy Clin Immunol 2018発表)。これらの結果は、母乳中および臍帯血中の免疫活性物質がアレルギー発症予知マーカーとなり、またその機序解明を通じて新薬の開発につながる可能性を示している。(2)アレルギーに関わる腸内真菌の関与の解析:次世代シークエンサーを用いてアトピー性皮膚炎を発症した新生児と母親の糞便を解析した。健常な新生児の糞便はカンジダが優勢であり、アトピー性皮膚炎を発症した新生児の糞便中には様々な真菌が混在するという結果が得られた。また、マウスの腸内真菌定着モデルを作成し、これに野生型マウスの糞便を移植すると消化管の真菌が排除されたことから、消化管への真菌定着に対する腸内細菌の阻害効果が示された(Microbiology and Immunology掲載予定)(3)アレルギー病態形成における黄色ブドウ球菌の役割と母子間伝達の解析:黄色ブドウ球菌選択培地上で異なる形状のコロニーを複数採取した検体であっても、同一児、同一時点で採取された菌株は全ゲノム解析では同一株であることを確認した。また、RNA3発現を検討したところ、一部の菌株で先行研究と同様RNA3の低下が認められた。これらの株のうち非AD発症群では、flame shift変異などのタンパク構造に変化を起こす変異が検出された。糞便からの黄色ブドウ球菌の単離は3割程度の糞便サンプルから単離可能であった。論文投稿に伴い新規解析方法の必要性が生じたため、やや遅れているが、母子のすべての菌株のシークエンスは終了している。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Gay MCL, Koleva PT, Slupsky CM, Toit ED, Eggesbo M, Johnson CC, Wegienka G,Shimojo N, Campbell DE, Prescott SL, Munblit D, Geddes DT, Kozyrskyj AL; InVIVOLactoActive Study Investigators. Worldwide Variation in Human Milk Metabolome:Indicators of Breast Physiology and Maternal Lifestyle? Nutrients. 2018 Aug23;10(9). pii: E1151. doi: 10.3390/nu10091151. PubMed PMID: 30420587; PubMedCentral PMCID: PMC6163258
2. Yamamoto T, Endo Y, Onodera A, Hirahara K, Asou HK, Nakajima T, Kanno T, OuchiY, Uematsu S, Nishimasu H, Nureki O, Tumes DJ, Shimojo N, Nakayama T. DUSP10constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2(hi) memory-typepathogenic Th2 cells. Nat Commun. 2018 Oct 12;9(1):4231. doi:10.1038/s41467-018-06468-8. PubMed PMID: 30315197; PubMed Central PMCID:PMC6185962.
3. Dissanayake E, Inoue Y, Ochiai S, Eguchi A, Nakano T, Yamaide F, Hasegawa S,Kojima H, Suzuki H, Mori C, Kohno Y, Taniguchi M, Shimojo N. Hsa-mir-144-3pexpression is increased in umbilical cord serum of infants with atopicdermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):447-450.e11. doi:10.1016/j.jaci.2018.09.024. Epub 2018 Oct 9. PubMed PMID: 30312706.
4. Suzuki S, Campos-Alberto E, Morita Y, Yamaguchi M, Toshimitsu T, Kimura K,Ikegami S, Katsuki T, Kohno Y, Shimojo N. Low Interleukin 10 Production at Birth Is a Risk Factor for Atopic Dermatitis in Neonates with BifidobacteriumColonization. Int Arch Allergy Immunol. 2018;177(4):342-349. doi:10.1159/000492130. Epub 2018 Sep 11. PubMed PMID: 30205386.
5. Sogawa K, Takahashi Y, Shibata Y, Satoh M, Kodera Y, Nomura F, Tanaka T, SatoH, Yamaide F, Nakano T, Iwahashi K, Sugita-Konishi Y, Shimada A, Shimojo N.Search for a Novel Allergen in Hen's Egg Allergy Using an IgE ImmunoblottingAssay. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176(3-4):189-197. doi: 10.1159/000488144.Epub 2018 Apr 18. PubMed PMID: 29669337.
6. Sato S, Sugizaki C, Yanagida N, Ito K, Ohshima Y, Shimojo N, Fujisawa T,Ebisawa M. Nationwide questionnaire-based survey of oral immunotherapy in Japan. Allergol Int. 2018 Jul;67(3):399-404. doi: 10.1016/j.alit.2018.02.006. Epub 2018 Mar 20. PubMed PMID: 29571889.
7. Kono M, Akiyama M, Inoue Y, Nomura T, Hata A, Okamoto Y, Takeichi T, Muro Y, McLean WHI, Shimizu H, Sugiura K, Suzuki Y, Shimojo N. Filaggrin gene mutationsmay influence the persistence of food allergies in Japanese primary schoolchildren. Br J Dermatol. 2018 Jul;179(1):190-191. doi: 10.1111/bjd.16375. Epub2018 May 18. PubMed PMID: 29369340.
8. Itoh-Nagato N, Inoue Y, Nagao M, Fujisawa T, Shimojo N, Iwata T; J-OIT group.Desensitization to a whole egg by rush oral immunotherapy improves the quality oflife of guardians: A multicenter, randomized, parallel-group, delayed-startdesign study. Allergol Int. 2018 Apr;67(2):209-216. doi:10.1016/j.alit.2017.07.007. Epub 2017 Aug 1. PubMed PMID: 28778455.
9. Matsuo K, Haku A, Bi B, Takahashi H, Kamada N, Yaguchi T, Saijo S, Yoneyama M, Goto Y. Fecal microbiota transplantation prevents Candida albicans from colonizing the gastrointestinal tract. Microbiology and Immunology, 2019 in press. doi: 10.1111/1348-0421.12680.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 細菌叢と小児のアレルギー疾患, 口頭, 下条直樹, 第121回日本小児科学会学術集会, 2018.4.21, 国内.
国内 / 口頭
2. 舌下免疫療法のup to date ダニアレルギー鼻炎に対する舌下免疫療法 ー小児を中心にー, 口頭, 下条直樹,第67回アレルギー学会学会学術大会教育セミナー21 2018.6.24, 国内.
国内 / 口頭
3. 臨床から見た腸内細菌叢と小児アレルギー疾患の関連, 口頭, 下条直樹, 第25回日本免疫毒性学会学術年会シンポジウム 腸内細菌と免疫疾患, つくば国際会議場, 2018.9.18, 国内.
国内 / 口頭
4. ダニアレルゲン舌下免疫療法 〜小児への期待〜, 口頭, 下条直樹, 第55回日本小児アレルギー学会, 2018.10.21, 国内.
国内 / 口頭
5. 気道アレルギーに免疫療法は必要か? Conの立場から, 口頭, 下条直樹, 第55回日本小児アレルギー学会, 2018.10.22, 国内.
国内 / 口頭
6. Regulation of gut homeostasis by epithelial glycosylation, 口頭, Yoshiyuki Goto, 2nd Japan-Korea joint meeting on Mucosal Immunology, 2018/6/21, 国内
国内 / 口頭
7. 免疫細胞による腸管上皮細胞を介した腸内微生物叢の制御機構, 口頭, 後藤義幸, 第67回日本アレルギー学会総会、2018/6/22, 国内
国内 / 口頭
8. Cutaneous retention of Staphylococcus agr virulence promotes atopic dermatitis development. Yuumi Matsuoka-Nakamura. 口頭, The 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium "Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine", 2018/3/28 国内.
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9. 皮膚定着黄色ブドウ球菌のゲノム進化とアトピー性皮膚炎の 発症」マイクロバイオームと微生物ゲノム解析から見る皮膚疾患. 口頭, 松岡悠美, 第117回日本皮膚科学会総会, 2018/5/31-6/2, 国内
国内 / 口頭