課題詳細 | AMEDfind

研究課題情報

課題管理番号

18ek0109179h0003

9つの連携分野プロジェクト

難病克服プロジェクト

事業名

難治性疾患実用化研究事業

タグ（2018）

研究の性格：生命・病態解明等を目指す研究

開発フェーズ：基礎的

承認上の分類：薬機法分類非該当

対象疾患：血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害

タグ（2017）

研究の性格：医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>

開発フェーズ：基礎的

承認上の分類：薬機法分類非該当

対象疾患：血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害

タグ（2016）

研究の性格：生命・病態解明等を目指す研究

開発フェーズ：基礎的

承認上の分類：薬機法分類非該当

対象疾患：血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害

代表研究機関

国立大学法人広島大学

研究代表者

(2018) 岡田賢, 国立大学法人広島大学, 大学院医歯薬保健学研究科講師

(2017) 岡田賢, 国立大学法人広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院　講師

(2016) 岡田賢, 国立大学法人広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院小児科学　講師

研究期間

2016年度 - 2018年度

課題への総配分額

36,640 千円

研究概要（2018）

PIDは宿主免疫の先天的な異常により、重症かつ難治性の感染症を繰り返す疾患である。本邦での発症頻度は2.3人/10万人で、その多くは単一遺伝性疾患である。これまでに300以上の責任遺伝子が同定されているが、半数以上のPID患者は発症原因が不明である。本研究で、 PID患者を対象に全エクソーム解析による網羅的遺伝子解析を施行した。さらに得られた解析データを共同研究施設間で集約し、データの解析手法を工夫することで、遺伝子変異の同定率の向上につとめた。さらに、遺伝子変異同定に基づく病態解明に取り組んだ。

研究概要（2017）

研究概要（2016）

研究成果情報

2018

2017

2016

成果の概要

原発性免疫不全症（PID）の患者と、その家族から得られたエクソーム解析データを集約化し（今年度は79例、研究期間中に延べ213例の集約化を達成：当初の目標は200例）、その再解析を行うことで有害変異の同定を行った。代表的な成果として、PIDの新規責任遺伝子を4つ同定することに成功した。1) IKBKB機能獲得型変異によるPIDを世界に先駆けて同定し、その病態を明らかにした（Cardinez C, et al. J Exp Med. 215: 2715-2724, 2018）。2) 国際共同研究により、細胞内寄生菌に対して選択的に易感染性を示すPIDの患者でIL12RB1異常症（1家系）、IL23R異常症（1家系）を同定し、細胞内寄生菌に対する宿主防御に、IL-12, IL-23の双方が重要であることを証明した（Martinez-Barricarte R, et al. Sci Immunol. 3: eaau6759, 2018）。3) B細胞欠損を示すPID患者においてIKZF3異常症を同定し、その病態解明を行った（論文投稿中）。さらに、エクソーム配列解析により原因不明な患者からiPS細胞を樹立し、iPS細胞を用いた病因病態解明を行った。その結果、IKBKG遺伝子のdeep intron領域における有害変異の同定に成功した。同定した有害変異がスプライス異常を来すことを突き止めるとともに、この変異によるスプライス異常の程度は細胞腫毎に異なり、それが患者の表現型に影響を与えていることを発見した（Boisson B, et al. J Clin Invest. 129: 583-597, 2019）。この発見により、エクソーム配列解析で診断困難なPID患者に対して、マルチオミックス解析が有用であると考え、その解析系の確立に取り組んでいる。一連の研究に加えて、CLTA4異常症の本邦患者を複数例同定し、国際共同研究により本症の臨床症状を明らかとしている（Schwab C, et al. J Allergy Clin Immunol. 142: 1932-1946, 2018）。

学会誌・雑誌等における論文一覧

1. Yamashita M, Wakatsuki R, Kato T, Okano T, Yamanishi S, Mayumi N, Tanaka M, Ogura Y, Kanegane H, Nonoyama S, Imai K, Morio T. A synonymous splice site mutation in IL2RG gene causes late-onset combined immunodeficiency. Int J Hematol. 2019 Mar 8. doi: 10.1007/s12185-019-02619-9. [Epub ahead of print]

2. Karagiannis P, Yamanaka S, Saito MK. Application of induced pluripotent stem cells to primary immunodeficiency diseases. Exp Hematol. 2019 Mar;71:43-50. doi: 10.1016/j.exphem.2019.01.005.

3. Boisson B, Honda Y, Ajiro M, Bustamante J, Bendavid M, Gennery AR, Kawasaki Y, Ichishima J, Osawa M, Nihira H, Shiba T, Tanaka T, Chrabieh M, Bigio B, Hur H, Itan Y, Liang Y, Okada S, Izawa K, Nishikomori R, Ohara O, Heike T, Abel L, Puel A, Saito MK, Casanova JL, Hagiwara M, Yasumi T. Rescue of recurrent deep intronic mutation underlying cell type-dependent quantitative NEMO deficiency. J Clin Invest. 2019 Feb 1;129(2):583-597. doi: 10.1172/JCI124011.

4. Mori M, Hira A, Yoshida K, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Anmae M, Yasuda J, Tadaka S, Kinoshita K, Osumi T, Noguchi Y, Adachi S, Kobayashi R, Kawabata H, Imai K, Morio T, Tamura K, Takaori-Kondo A, Yamamoto M, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S, Matsuo K, Yabe H, Yabe M, Takata M. Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients. Haematologica. 2019 Feb 21. pii: haematol.2018.207241. doi: 10.3324/haematol.2018.207241.

5. Tanita K, Hoshino A, Imadome KI, Kamiya T, Inoue K, Okano T, Yeh TW, Yanagimachi M, Shiraishi A, Ishimura M, Schober T, Rohlfs M, Takagi M, Imai K, Takada H, Ohga S, Klein C, Morio T, Kanegane H. Epstein-Barr Virus-Associated γδ T-Cell Lymphoproliferative Disorder Associated With Hypomorphic IL2RG Mutation. Front Pediatr. 2019 Feb 4;7:15. doi: 10.3389/fped.2019.00015.

6. Kumaki E, Tanaka K, Imai K, Aoki-Nogami Y, Ishiguro A, Okada S, Kanegane H, Ishikawa F, Morio T. Atypical SIFD with novel TRNT1 mutations: a case study on the pathogenesis of B-cell deficiency. Int J Hematol. 2019 Feb 13. doi: 10.1007/s12185-019-02614-0. [Epub ahead of print]

7. Okano T, Imai K, Tsujita Y, Mitsuiki N, Yoshida K, Kamae C, Honma K, Mitsui-Sekinaka K, Sekinaka Y, Kato T, Hanabusa K, Endo E, Takashima T, Hiroki H, Yeh TW, Tanaka K, Nagahori M, Tsuge I, Bando Y, Iwasaki F, Shikama Y, Inoue M, Kimoto T, Moriguchi N, Yuza Y, Kaneko T, Suzuki K, Matsubara T, Maruo Y, Kunitsu T, Waragai T, Sano H, Hashimoto Y, Tasaki K, Suzuki O, Shirakawa T, Kato M, Uchiyama T, Ishimura M, Tauchi T, Yagasaki H, Jou ST, Yu H, Kanegane H, Kracker S, Durandy A, Kojima D, Muramatsu H, Wada T, Inoue Y, Takada H, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Nonoyama S, Morio T. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Progressive Combined Immunodeficiency and Lymphoproliferation in Activated PI3Kδ Syndrome Type 1. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):266-275. doi: 10.1016/j.jaci.2018.04.032.

8. Nakaseko H, Iwata N, Izawa K, Shibata H, Yasuoka R, Kohagura T, Abe N, Kawabe S, Nishikomori R. Expanding clinical spectrum of autosomal dominant pyrin-associated autoinflammatory disorder caused by the heterozygous MEFV p.Thr577Asn variant. Rheumatology (Oxford). 2019 Jan 1;58(1):182-184. doi: 10.1093/rheumatology/key283.

9. Shigemura T, Kobayashi N, Agematsu K, Ohara O, Nakazawa Y. Mosaicism of an ELANE Mutation in an Asymptomatic Mother. J Clin Immunol. 2019 Jan;39(1):106-111. doi: 10.1007/s10875-018-0580-1.

10. Kubota-Tanaka M, Osumi T, Miura S, Tsujimoto H, Imamura T, Nishimura A, Oki K, Nakamura K, Miyamoto S, Inoue K, Inoue M, Kamiya T, Yanagimachi M, Okano T, Mitsuiki N, Isoda T, Imai K, Kanegane H, Morio T, Kounami S, Endo M, Kato M, Takagi M. B-lymphoblastic lymphoma with TCF3-PBX1 fusion gene. Haematologica. 2019 Jan;104(1):e35-e37. doi: 10.3324/haematol.2018.199885.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み