色素性乾皮症(Xeroderma Pigmentosum; XP)は光線過敏と原因不明の神経変性症状をきたす遺伝性のDNA修復異常症で治療法がなく、治療法の開発が待たれる。研究開発代表者は、DNA修復能測定法を確立すると共に、XP-iPS細胞から標的臓器細胞を樹立し症状の代替となる評価系も確立した。加えてin silico解析により、XP-D 群の重症度はATP結合能の低下と密接に関連することも見出した。　本研究ではこれまでに明らかしたシーズを利用し、XP-Dに対する治療薬をin silico解析とドラッグリポジショニング（DR）を組み合わせた新手法のin silicoドラッグリポジショニング（in silico DR）により、薬理活性（体内動態）と安全性が確認済みの2006化合物の中から、変異型XPDタンパクのDNA修復能を回復可能な治療薬を開発をめざした。治療薬候補は152化合物まで絞り込まれたので、「京」コンピュータを用いた変異型XPDタンパクと候補化合物から成る複合体の構造最適化解析系を確立した。構造最適化後の変異型XPDタンパクのうちATP結合能を回復させた薬物が治療薬候補であり、そのin silico解析法も確立した。in silico解析を終えた5分子の中から治療薬候補1分子を見出し、細胞実験で修復能の改善も確認した。このようにin silico DRは治療薬開発に有用で、全152治療薬候補を解析に供する事で治療薬開発が成功する可能性が高い。そこで本計画では、解析に供せられていない139分子を対象にin silico DRにより選ばれた治療薬候補を修復能アッセイに供した。XPD R683W変異タンパク質との複合体の構造解析を行なったのち、ATP結合部位のポケット構造の類似度や静電ポテンシャル、ATP結合能を指標に解析したところ、過去には治療薬候補に含まれなかった"脳に於ける作用が報告されている化合物"を約14種類見出した。この手法により、費用対効果面から企業が開発しない希少性疾患の創薬開発を可能するとともに、in silico DR創薬は前臨床段階での薬効が確認された後に、早期に実臨床での検証に進める点で治療薬開発リスクも低い。　研究成果はXP患者の治療に直結し、診療ガイドライン作成に資する。また、他の神経変性疾患などの難病の治療薬の開発への応用に向けた嚆矢となると期待される。