新規がん抗原長鎖ペプチドを併用する複合がん免疫療法の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 17cm0106318h0002
- 9つの連携分野プロジェクト
ジャパン・キャンサーリサーチ・プロジェクト
- 事業名
次世代がん医療創生研究事業
- タグ（2017）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： 新生物
- タグ（2016）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： 新生物
- 代表研究機関
- 国立大学法人熊本大学
- 研究代表者
(2017) 西村泰治, 国立大学法人熊本大学, 生命資源研究・支援センター シニア教授
(2016) 西村泰治, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部 免疫識別学分野 教授
- 研究期間
- 2016年度 - 2017年度
- 課題への総配分額
- 20,000 千円
- 研究概要（2017）
- CTLとTh1細胞を共に活性化するがん抗原長鎖ペプチドを同定し、人工樹状細胞や新規リポソームを利用して 能動免疫効率を改善する。IL-6やMDSCによる腫瘍免疫抑制機序を解明し、その回避法を開発する。
- 研究概要（2016）
- 細胞傷害性T細胞とヘルパーT細胞を共に誘導できる長鎖がん抗原ペプチドと、担がん個体における免疫抑制状態を回避できる療法を併用して、より強力ながん免疫療法を開発するための前臨床研究で成果を上げる。
研究成果情報
2017
2016
成果の概要
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健常人の末梢血単核細胞(PBMC)より、CTLとTh1細胞を共に誘導できる膀胱がん抗原MPHOSPH1由来の短鎖および長鎖ペプチドで、日本人で頻度が高い複数のHLAクラスI/II (HLA-I/II)分子により提示されるものを複数同定した。さらにこれらの長鎖ペプチドに対して、膀胱癌患者のTh細胞が免疫応答を示すことを確認した(OncoImmunology 2018)。またヒトCD14+ 単球にcMYC, BMI1とBCL2遺伝子を導入し、増殖特性が優れたミエロイド系細胞株より誘導した樹状細胞（CD14-ML-DC)は、短鎖ペプチドに特異的なCTLを効率良く誘導できた。さらにHLA-Iトランスジェニックマウス (HLA-I Tgm)に長鎖ペプチドの免疫することにより、交差抗原提示による内包された短鎖ペプチドに特異的なCTLを誘導できた。しかし低pH感応性リポソームと樹状細胞あるいはCD14-ML-DCを利用した、短鎖ペプチド特異的CTLへの交差抗原提示については観察できなかった。これらのペプチドを、ヒトPBMCやHLA-I Tgmに頻回投与したが、有害事象は観察されず安全性を確認できた。 マウスのOVA発現メラノーマ細胞株の移植モデルにおいて、抗IL-6抗体の投与によりOVA特異的Th1細胞の回復を伴う、著明な抗腫瘍効果を誘導できた(Cancer Res. 2017)。しかし同時に抗IL-6抗体の投与によりCD4+Ｔ細胞が産生するIFN-γに依存して、メラノーマ細胞におけるPD-L1の発現が増強した。さらに抗PD-1抗体の投与を受けたメラノーマ患者の一部では血漿IL-6濃度が増加し、このような患者群における抗PD-1抗体療法の奏功は不良であった。抗PD-L1抗体を投与したメラノーマ担がんマウスでも同様に血清IL-6が増加し、PD-1陽性の腫瘍関連マクロファージがIL-6を良く産生したが、これはPD-1刺激により抑制された。また抗F4/80抗体により体内のマクロファージを減少させると、抗PD-L1抗体投与によるIL-6産生増加とTh1細胞の分化抑制は解消された。さらに抗IL-6抗体と抗PD-L1抗体の併用により、より強い抗腫瘍効果を誘導できた(Cancer Res. in press)。以上のように、年度内にほぼ順調に目標を達成できた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, Fukushima S, Ikeda T, Kubo Y, Senju S, Ihn H, Nishimura Y, Oshiumi H. Combined blockade of IL-6 and PD-1/PD-L1 signaling abrogates mutual regulation of their immunosuppressive effects in tumor microenvironment. Cancer Res. in press
2. Tsuruta M, Ueda S, Yew PY, Fukuda I, Yoshimura S, Kishi H, Hamana H, Yatsuda J, Irie A, Senjyu S, Yuba E, Kamba T, Eto M, Nakayama H, and Nishimura Y : Bladder cancer-associated cancer-testis antigen-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes induced CD4+ T cells expressing converged T-cell receptor genes in vitro. OncoImmunology 2018, 7(4): e1415687, doi: 10.1080/2162402X.2017.1415687.
3. Tsukamoto, H., Fujieda, K, Senju, S., Ikeda, T., Oshiumi, H., and Nishimura, Y ; [ Review ] Immune-suppressive effects of IL-6 on T-cell-mediated anti-tumor immunity Cancer Science 2018, 109(3): 523-530, doi: 10.1111/cas.13433.
4. Tsukamoto H, Fujieda K, Hirayama M, Ikeda T, Yuno A, Matsumura K, Fukuma D, Araki K, Mizuta H, Nakayama H, Senju S, and Nishimura Y. ; Soluble IL-6R expressed by myeloid cells reduces tumor-specific Th1 differentiation and drives tumor progression. Cancer Res. 2017, 77(9): 2279-2291, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2446.
5. 西村 泰治 「がん能動免疫療法の将来展望」 臨床婦人科産科 (医学書院) 2018, 第72巻6号, p592-599.
6. 鶴田 未季、西村 泰治 「がん免疫療法におけるがん抗原ワクチン療法の現状と展望」, MHC (日本組織適合性学会) 2018, 第25巻1号, p40-49.
7. 鶴田 未季、西村 泰治 「次世代がん抗原ワクチン」, 炎症と免疫（先端医学社) 2018, 第26巻3号, p57-62.
8. 西村 泰治 「がん免疫療法に重要な抗原認識と腫瘍抗原を理解する」 Tips on Immuno-Oncology (医科学出版社) 2017, p33-37.
9. 平山 真敏、西村 泰治 「CTLとTh細胞を共に活性化できるがんペプチドワクチン療法の開発」 遺伝子医学MOOK (メデイカルドウ社) 2017, 第31号, p110-116.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Identification of bladder cancer-associated cancer-testis antigens-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes. ポスター発表,Yasuharu Nishimura, Miki Tsuruta, Shohei Ueda, Poh Yin Yew, Isao Fukuda, Sachiko Yoshimura, Hiroyuki Kishi, Hiroshi Hamana, Masatoshi Hirayama, Junji Yatsuda, Atsushi Irie, Satoru Senju, Eiji Yuba, Tomomi Kamba, Masatoshi Eto, Hideki Nakayama. The American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2018, McCormick Place, Chicago, IL, U.S.A., Apr. 18, 2018, 国外.
国外 / ポスター
2. A possible Th1 cell-activating combination cancer immunotherapy using active immunization and IL-6 signaling blockade. 口頭発表, Hirotake Tsukamoto, Miki Tsuruta, Masatoshi Hirayama, Satoru Senju, Hideki Nakayama and Yasuharu Nishimura, The 36th Sapporo International Cancer Symposium, Advance in Tumor Immunology and Immunotherapy "From Basic Research to Precision Medicine" Loyton Hotel, Sapporo, Japan, June 24, 2017. 国内招待講演.
国外 / 講演
3. Identification of bladder cancer-associated cancer-testis antigens-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th1 cell epitopes. ポスター発表, Miki Tsuruta, Masatoshi Hirayama, Shohei Ueda, Junji Yatsuda, Atsushi Irie, Satoru Senju, Tomomi Kamba, Masatoshi Eto, Hideki Nakayama and Yasuharu Nishimura, The 36th Sapporo International Cancer Symposium, Advance in Tumor Immunology and Immunotherapy "From Basic Research to Precision Medicine" Loyton Hotel, Sapporo, Japan, June 23, 2017. 国内.
国外 / ポスター
4. 免疫抑制因子としての IL-6シグナルを標的とした抗腫瘍免疫応答予測と、IL-6/PD-L1 阻害併用療法の有効性の検討、口頭およびポスター発表, 塚本 博丈、藤枝 浩司、福島 聡、池田 徳典、宮下 梓、久保 陽介、千住 覚、尹 浩信、押海 裕之、西村 泰治, 第21回日本がん免疫学会総会、幕張メッセ国際会議場、幕張、2017年6月30日, 国内.
国内 / 口頭
5. ２種類の膀胱癌関連がん精巣抗原に由来する長鎖ペプチドにより誘導されるCTL/TH1細胞とTCRの解析、口頭およびポスター発表, 鶴田 未季、上田 翔平、平山 真敏、矢津田 旬二、入江 厚、千住 覚、江藤 正俊、中山 秀樹、西村 泰治, 第21回日本がん免疫学会総会、幕張メッセ国際会議場、幕張、2017年 6月29日, 国内.
国内 / 口頭
6. 初心者入門コース：がん免疫療法を理解するための基礎免疫学、口頭発表, 西村 泰治, 第76回日本癌学会学術総会、パシフィコ横浜、横浜、2017年9月30日, 国内招待講演.
国内 / 講演
7. 膀胱癌関連がん精巣抗原由来の長鎖ペプチドに特異的なHLA拘束性T細胞の免疫応答とTCRの解析、口頭発表 [ 口頭発表 学術奨励賞･最優秀賞受賞 ], 鶴田 未季、上田 翔平、平山 真敏、矢津田 旬二、入江 厚、千住 覚、神波 大己、江藤 正俊、中山 秀樹、西村 泰治, 第26回日本組織適合性学会大会 学術奨励賞受賞講演, JMSアステールプラザ、広島、2017年10月28日, 国内.
国内 / 口頭
8. 腫瘍免疫学とがん免疫療法のブレークスルー、口頭発表, 西村 泰治, 第27回国際喘息学会日本・北アジア部会、ホテル日航熊本、熊本、2017年10月5日, 国内招待講演.
国内 / 講演
9. 教育研修セミナー： T細胞による抗腫瘍免疫応答の基礎、口頭発表, 西村 泰治,第30回日本バイオセラピィ学会学術集会総会, ホテルグランヴェール岐山, 岐阜, 2017年12月1日, 国内招待講演
国内 / 講演