本プロジェクト（３年度計画）は、麻黄湯のインフルエンザ感染に対する有用性・安全性を、薬物動態‐メタボローム統合解析とシステムバイオロジーを駆使した新しい方法論を用いて、基礎・臨床の双方から、信頼性の高いエビデンス、詳細かつ的確な作用機序解明、レスポンダーの識別を解明しようというものである。その初年度での研究として、麻黄湯を健常人に投与し、血漿中の麻黄湯由来成分、麻黄湯投与によって誘導されるホスト由来生理活性物質を、薬物動態解析、ターゲット/ノンターゲット・メタボローム測定によって網羅的に解析し、真の活性成分を明らかにすることを目的とした。まずここから始めたのは、漢方薬に含まれている成分のほとんどはそのままでは吸収されず、さまざまな代謝や変換を経て血中や標的臓器に到達し、それらの代謝物や変換体こそが、漢方薬の作用を真に担っているからである。臨床試験は、医師主導ＧＣＰ試験として、実施計画書、同意説明文書等を作成の上、当院ＩＲＢにおける審査（ＵＭＩＮ：000023609，ＩＲＢ承認日：2017/08/01)を得て、９月に実施された。選択・除外基準を含め目標症例が確保され、本研究に必要とされる臨床検体を取得し、分析に供試した。外部監査会社よりＧＣＰ監査を実施した。薬物動態学的解析の結果、これまで吸収されると考えられてきた主要活性成分16種類についての血漿中濃度-時間濃度推移が得られ、服用後の麻黄湯の各種の薬理作用の発現時間を理解するための基礎が得られた。また、構成生薬甘草の薬効を担うグリチルレチン酸は、甘草に含まれる成分が腸内細菌によって変換されて生成されるものであるが、血中から検出され始める速度には、大きな個人差が認められ，これは，腸内細菌の相違によると思われた。しかし、これまで高知大及び共同研究者（株）ツムラで実施されてきた他の漢方薬の薬物動態の結果も併せて解析した結果、その相違もおよそ3つのパターンに分かれることがわかり、麻黄湯に対する作用の個人差の理解のための基礎が与えられた。ノンターゲットメタボローム解析によって、麻黄湯によって血中に出現した約173成分のうち、麻黄湯にそのままの形で含まれていたのは2.3％程度で、残りは麻黄湯成分が代謝や変換を受けたもの、あるいは麻黄湯投与によって新たに血中に出現したホストの生体内成分であった。その大半は、組成式はわかっても構造式の決定にまでは至らなかったが、これらが明らかにならなければ、麻黄湯の作用の全体像と真の活性成分を解明することはできない。この研究を立案した１年前の時点ではこの問題を解決する手法は存在しなかったが、バイオインフォマティクス技術の驚異的な進展によって、現在、これらのデータから麻黄湯成分の抱合物、およびこれまで未知であったものも含めたフラボノイドの、網羅的解明の見込みが立ち、現在、それらの解析を精力的に推し進めている。臨床検体のターゲットメタボローム解析の結果と、インフルエンザ感染による病態面（とりわけ、発熱、消耗、食欲低下）をシミュレートできる疑似ウイルス感染モデル(in vitro、ラットin vivo)を用いた、マルチオミックスを含む多面的検討の結果、麻黄湯は、発熱や痛みを引き起こすプロスタグランジンの産生を、既成の鎮痛解熱剤のように、プロスタグランジン産生酵素などの少数の主標的分子を特異的に抑制することによってではなく、プロスタグランジン産生に至る生体成分の産生・代謝経路に対して、広範囲に多彩な作用様式で干渉することで、抑制していることが明らかになった。すなわち、各種脂質→ω６脂肪酸合成→アラキドン酸→（シクロオキシゲナーゼ）→プロスタグランジという炎症経路に対して、麻黄湯は、脂肪酸合成経路をω３脂肪酸合成の方向にリバランスさせることでω６脂肪酸産生を減らしたり、ω６脂肪酸からアラキドン酸合成される経路、アラキドン酸からプロスタグランジンが合成される経路をバイパスさせたりすることによって、アラキドン酸、プロスタグランジンの産生を減少させていた。これらは、炎症因子の代謝経路全般に作用するという、全く新しい抗炎症作用のあり方を示している。今後の計画としては、１)麻黄湯投与によって血中に出現した未同定成分をさらに解明し、２)これらの成分の生物活性を明らかとし、３)主活性成分の薬物動態の個人差の解析を進め、４)これらの成分が異なる標的分子に異なるタイミングで作用することをさらに詳細に明らかにし、５)それらをシステムバイオロジーのプラットホームの上で統合的に解析することで、麻黄湯の真の活性成分と作用様式解明し、安全性に対する示唆を得、レスポンダーの理解と識別を可能にしていきたいと考えている。