福山型筋ジストロフィーの自然歴の把握と病状を反映するバイオマーカーの検索
研究課題情報
- 課題管理番号
- 16ek0109170h0003
- 9つの連携分野プロジェクト
難病克服プロジェクト
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ（2016）
研究の性格： 医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 神経系の疾患
- 代表研究機関
- 国立大学法人神戸大学
- 研究代表者
(2016) 戸田達史, 国立大学法人神戸大学, 大学院医学研究科 教授
- 研究期間
- 2016年度 - 2016年度
- 課題への総配分額
- 14,950 千円
- 研究概要（2016）
研究成果情報
2016
成果の概要
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福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は不治の病であったため、患者の詳細な自然歴に関する研究はほとんどなく、病状把握や治療評価が困難である。またFCMD患者は歩行不能な例が多く、知的発達障害も必発なため、患者の適確な病状把握や治験における客観的な治療評価判定が難しい。したがって、FCMDの自然歴の把握を行い、適確な運動機能評価系を構築し、病状や治療評価を反映するバイオマーカーを同定することは必要不可欠である。そこで当研究では①運動機能評価・筋量測定・画像診断・発達機能評価を含めた自然歴の把握を後方視的・前方視的に行い、②遺伝子発現解析・メタボロミクスを用いて新規バイオマーカーの探索を行った。FCMD特異的に上昇するマイクロRNA、血清中蛋白の同定の同定では、血清より特定のマイクロRNAについて、特にMiR206において、統計学的にも有意に、FCMD特異的な上昇がみられるという結果が出た（投稿準備中）。臨床試験副次評評価項目として用いうる。FCMD患者の自然歴では、運動機能のピークと退行、骨格筋画像の変化に関しては、今後治験の基盤となるデータを得られた。FCMDの適切な運動機能評価尺度としての粗大運動評価尺度（Gross motor function measure：GMFM）、およびインピーダンスBIA法による筋量測定に関して妥当性を証明し、治験の評価項目としての基準を作成した。また福山型先天性筋ジストロフィー患者の精神運動発達のマイルストンに関する情報を収集し、将来の運動機能の程度を予測する、予測式構築の可能性についての知見が得られた。最高到達運動能ごとに定頸、座位の平均時期に大きな差が認められ、定頸獲得時期により最高到達運動能の大よその予測は可能であった（Neuromuscul Disord, 2016）。粗大運動評価尺度（Gross motor function measure：GMFM）が臨床試験主要評評価項目として用いうると考えている。またメタボローム解析により、福山型先天性筋ジストロフィーの病状を表現できる代謝物バイオマーカー候補を見出すことができた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Katanosaka Y, Iwasaki K, Ujihara Y, Takatsu S, Nishitsuji K, Kanagawa M, Sudo A, Toda T, Katanosaka K, Mohri S, Naruse K. TRPV2 is critical for the maintenance of cardiac structure and function in mice. Nat Comm, 2014, 5:3932.
2. Saito F, Kanagawa M, Ikeda M, Hagiwara H, Masaki T, Ohkuma H, Katanosaka Y, Shimizu T, Sonoo M, Toda T, Matsumura K. Overexpression of LARGE suppresses muscle regeneration via down-regulation of insulin-like growth factor 1 and aggravates muscular dystrophy in mice. Hum Mol Genet, 2014, 23:4543-4558.
3. Kanagawa M, Lu Z, Ito C, Matsuda C, Miyake K, Toda T. Contribution of dysferlin deficiency to skeletal muscle pathology in asymptomatic and severe dystroglycanopathy models: generation of a new model for fukuyama congenital muscular dystrophy. Plos ONE , 2014, 9:e106721.
4. Ohtsuka Y, Kanagawa M, Yu CC, Ito C, Chiyo T, Kobayashi K, Okada T, Takeda S’I, Toda T. Fukutin is prerequisite to ameliorate muscular dystrophic phenotype by myofiber-selective LARGE expression. Sci Rep 2015, 5:8316.
5. Yang H, Kobayashi K, Wang S, Jiao H, Xiao J, Toda T, Wu X, Xiong H. Founder mutation causes classical Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD) in Chinese patients. Brain Dev , 2015, pii: S0387-7604(15) 00035-2.
6. Oda T, Xiong H, Kobayashi K, Wang S, Satake W, Jiao H, Yang Y, Cha PC, Hayashi Y.K., Nishino I, Suzuki Y, Sugano S, Wu X, Toda T. A de novo mutation of the MYH7 gene in a large Chinese family with autosomal dominant myopathy. Hum Genome Var 2, 2015, Article number: 15022.
7. Noda Y, Sekiguchi K, Kohara N, Kanda F, Toda T. Ultrasonographic diaphragm thickness correlates with compound muscle action potential amplitude and forced vital capacity. Muscle Nerve 2016, 53:522-527.
8. Taniguchi-Ikeda M, Takeshima Y, Lee T, Nishiyama M, Awano H, Yagi M, Unzaki A, Nozu K, Nishio H, Matsuo M, Kurahashi H, Toda T, Morioka I, Iijima K. Next-generation sequencing discloses a nonsense mutation in the dystrophin gene from long preserved dried umbilical cord and low-level somatic mosaicism in the proband mother. J Hum Genet 2016, 61:351-355.
9. Kanagawa M, Kobayashi K, Tajiri M, Manya H, Kuga A, Yamaguchi Y, Akasaka-Manya K, Furukawa JI, Mizuno M, Kawakami H, Shinohara Y, Wada Y, Endo T, Toda T. Identification of a Post-translational Modification with Ribitol-Phosphate and Its Defect in Muscular Dystrophy. Cell Rep, 2016, 14: 2209-2223.
10. Kuwabara N, Manya H, Yamada T, Tateno H, Kanagawa M, Kobayashi K, Akasaka-Manya K, Hirose Y, Mizuno M, Ikeguchi M, Toda T, Hirabayashi J, Senda T, Endo T, Kato R. Carbohydrate-binding domain of the POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016, 113:9280-9285.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 福山型筋ジストロフィーの病態基盤と新たな治療法の開発, 口頭, 戸田 達史, 第56回日本小児神経学会学術大会, 2014/5/29 （国内）
国内 / 口頭
2. 神経難病の治療と研究の現状と展望, 口頭, 戸田 達史, 第38回日本遺伝カウンセリング学会学術集, 2014/6/27 (国内)
国内 / 口頭
3. Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression. ポスター, Motoi Kanagawa, Chih-Chieh Yu, Chiyomi Ito, So-ichiro Fukada, Tomoko Chiyo, Kazuhiro Kobayashi, Takashi Okada, Shin’ichi Takeda, Tatsushi Toda. The 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD) 2014/7/8 （国外）
国外 / ポスター
4. A de novo mutation of the MYH7 gene in a large Chinese family with autosomal dominant myopathy. ポスター, T Toda, H Xiong, T Oda, K Kobayashi, S Wang, W Satake, H Jiao, Y Yang, Y Suzuki, S Sugano, X Wu. 19th international congress of the world muscle society, 10/8/2014 （国外）
国外 / ポスター
5. 福山型筋ジストロフィー症の遺伝子治療研究, 口頭, 戸田達史, 第３２回全国筋ジストロフィー大阪大会, 10/17/2014 （国内）
国内 / 口頭
6. 神経・筋疾患の分子メカニズム、遺伝子治療、分子標的治療 / Molecular pathogenesis, genetic counseling, and molecular targeting therapy for neurological and muscular diseases. 口頭, 戸田達史, 日本人類遺伝学会第59回大会 2014/11/21 （国内）
国内 / 口頭
7. α-dystroglycanopathy and molecular targeting therapy. 口頭, Tatsushi Toda, Fourth International Workshop for Glycosylation Defects in Muscular Dystrophies. 2014/4/16 (国外)
国外 / 口頭
8. Recent Advances in Genetics of α-Dystroglycanopathy. 口頭, Tatsushi Toda. the 13th Asian & Oceanian Congress of Child Neurology (AOCCN), 2015/5/14 （国外）
国外 / 口頭
9. Genomewide analysis and molecular targeting therapy for neurological diseases. 口頭, Tatsushi Toda. nature conference - Genomic Variations in Precision Medicine, 2015/5/17 （国外）
国外 / 口頭
10. Use of antisense oligonucleotides in FCMD mouse models. 口頭、Tatsushi Toda. 212th ENMC International Workshop Animal models of Congenital Muscular Dystrophies. 2015/ 5/29 （国外）
国外 / 口頭