AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021

【成果報告書】

成果の概要

心房細動は脳梗塞や心不全を惹起する多因子疾患であり、我が国で100万人が罹患している。我々はバイオバンク・ジャパン（BBJ）検体のGWASによって心房細動の疾患感受性領域を同定し、遺伝的リスクスコアを構築して心房細動の発症だけでなく心原性脳梗塞を予測できることを明らかにしてきた。さらに全ゲノムシークエンス解析（WGS）をいち早く取り込んで虚血性心疾患のレアバリアントを同定し、リスクスコアによって疾患発症・心血管死を予測できることを実証してきた。そして心臓組織のシングルセル解析技術を世界で初めて確立して心不全の原因となるDNA損傷陽性心筋や致死性不整脈の原因であるドパミン受容体発現心筋を同定し、DNA損傷を標的とした分子病理解析で心不全層別化を実現してきた。我々はさらに、GWASと心臓組織single-nucleus RNA-seq（snRNA-seq）解析を統合して心房細動遺伝子を発現する細胞種を特定するとともに、snRNA-seqデータによってbulk RNA-seqデータをdeconvolutionして組織における個々の細胞種の割合や遺伝子発現を高精度に推測できることを実証した。そして、ゲノム解析とsnRNA-seq/ATAC-seqを統合して、心不全の原因であるLMNA遺伝子変異が惹起する転写異常の機序を解明してきた。そして心房細動の組織オミックス解析を進めるために、心房細動患者300人の同一患者からの血液ゲノムDNA・心臓組織検体（心房・心室）・豊富な臨床情報（電気生理学的・病理学的検討を含む）を収集したコホート研究（名称：HEAL-AF）を行ってきた。そこで本研究では、以上の研究開発項目を推進することにより、心房細動を構成するゲノム要因の全貌を解明するとともに、それがどの細胞でいかに標的遺伝子を制御して疾患を発症させるかの分子機序を理解し、それに基づいた精密医療の実現を目指している。
研究開発項目１. 心房細動患者の全ゲノムシークエンス解析
BBJの心房細動症例のうち遺伝要因の強い若年発症心房細動280例を選定してWGSを行うとともに、心臓組織検体・豊富な臨床情報と紐づいた心房細動患者300例（HEAL-AF）のWGSを行って心房細動の遺伝要因の全貌解明を目指した。
研究開発項目２. 心房細動の組織マルチオミックス解析
HEAL-AF研究によって、心房細動患者300人の同一患者からのゲノムDNA・心臓組織検体（心房・心室）・豊富な臨床情報を収集した。研究開発項目２では、全症例の心臓組織検体のバルクRNA-seqを行い、研究開発項目1で得るWGSデータと統合してeQTL解析を実施することによって、心房細動の発症や増悪と関係するバリアントがどの遺伝子を制御するかを網羅的に解析した。
研究開発項目３. 心房細動の組織シングルセルマルチオミックス解析
bulk RNA-seqデータをsingle-nucleus RNA-seqデータでdeconvolutionすることによって個々の細胞種の割合と遺伝子発現レベルを同定し、WGSデータと統合することによって細胞種特異的eQTLを網羅的に解析している。さらに、single-nucleus ATAC-seqのco-accessibility解析によって細胞種特異的eQTLと標的遺伝子の空間的関係性を明らかにするとともに、footprint解析とモチーフ解析を組み合わせて同部位に結合する上流転写因子を同定して心房細動の発症機序の理解につなげている。

また、計画した全てのデータは取得され、AMEDゲノム制限共有データベース（AGD）へ登録される。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Nomura S, Yamada S, Ko T, Hatsuse S, Zhang B, Dai Z, Inoue S, Kubota M, Sawami K, Yamada T, Sassa T, Katagiri M, Fujita K, Katoh M, Ito M, Harada M, Toko H, Takeda N, Morita H, Aburatani H, Komuro I. Spatiotemporal transcriptome analysis reveals critical roles for mechano-sensing genes at the border zone in remodeling after myocardial infarction. Nat Cardiovasc Res. in press.

2.Miyazawa K, Ito K, Ito M, Zou Z, Kubota M, Nomura S, Matsunaga H, Koyama S, Ieki H, Akiyama M, Kurosawa R, Yoshida H, Ozaki K, Onouchi Y, BioBank Japan Project, Takahashi A, Matsuda K, Murakami Y, Aburatani H, Kubo M, Momozawa Y, Terao C, Oki S, Akazawa H, Kamatani Y, Komuro I. Trans-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation provides new insights into disease biology and enables polygenic prediction of cardioembolic risk. Nat Genet. in press.

3.Adachi Y, Ueda K, Nomura S, Ito K, Katoh M, Katagiri M, Yamada S, Hashimoto M, Zhai B, Otani A, Hinata M, Hiraike Y, Waki H, Takeda N, Morita H, Ushiku T, Yamauchi T, Takimoto E, Komuro I. Beiging of perivascular adipose tissue regulates its inflammation and vascular remodeling. Nat Commun. in press.

4.Nomura S, Ko T, Yamada S, Fujita K, Fujita T, Satoh M, Oka C, Katoh M, Ito M, Katagiri M, Sassa T, Zhang B, Hatsuse S, Yamada T, Harada M, Toko H, Amiya E, Hatano M, Kinoshita O, Nawata K, Abe H, Ushiku T, Ono M, Ikeuchi M, Morita H, Aburatani H, Komuro I. Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis. Nat Commun. 2022 Jun 7;13:3275. doi: 10.1038/s41467-022-30630-y.

5.Dai Z, Nomura S. Recent Progress in Cardiovascular Research Involving Single-Cell Omics Approaches. Front Cardiovasc Med. 2021 Dec 16;8:783398. doi: 10.3389/fcvm.2021.783398.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Multiomics analysis to develop precision medicine in heart failure, 野村征太郎, 日本循環器学会, 2022/3/13, 国内, 口頭

国内　/　口頭

2.心筋梗塞の心臓リモデリングを制御する空間的なメカノセンシング機構, 野村征太郎, 日本循環器学会, 2022/3/13, 国内, 口頭

国内　/　口頭

3.Molecular Mechanisms of Heart Failure, Seitaro Nomura, Asian Pacific Society of Cardiology Congress (APSC2022), 2022/3/12収録, 国内, 口頭

国内　/　口頭

4.拡張型心筋症の発症機序, 野村征太郎, 日本循環器学会, 2022/3/6収録, 国内, 口頭

国内　/　口頭

5.心不全のゲノム精密医療と基礎/臨床の統合型未来研究, 野村征太郎, U-40 HF Network Fellow Course 2022, 2022/3/4, 国内, 口頭

国内　/　口頭

6.ゲノム・オミックス解析による循環器疾患の病態解明と精密医療の実現, 野村征太郎, キリンの会-基礎と臨床を橋渡しする心臓研究会, 2022/3/3, 国内, 口頭

国内　/　口頭

7.統合的シングルセル解析による循環器疾患システム構造の理解と精密医療の発展, 野村征太郎, 第263回日本循環器学会関東甲信越地方会 教育セッションⅠ 循環器病克服のための基礎研究のすすめ, 2022/2/26, 国内, 口頭

国内　/　口頭

8.Single-cell omics analysis to dissect the biology of heart failure, Seitaro Nomura, Rutgers New Jersey Medical School Seminar, 2022/2/23, 海外, 口頭

国外　/　口頭

9.ゲノム医療と循環器疾患, 野村征太郎, 第21回 中越CARDIOLOGY, 2022/2/17, 国内, 口頭

国内　/　口頭

10.基礎と臨床をつなぐ循環器疾患 （心房細動・心筋梗塞・心筋症・心不全）における精密医療の実現, 野村征太郎, 第172回仙台心臓血管研究会, 2022/2/16, 国内, 口頭

国内　/　口頭

11.基礎と臨床をつなぐ循環器研究による精密医療の実現, 野村征太郎, 第5回若手研究者コミュニティー研究会（順天堂大学）, 2022/1/14, 国内, 口頭

国内　/　口頭

12.Integrated single-cell analysis to understand the system architecture of cardiovascular disease, Seitaro Nomura, Astrazeneca Global Meeting, 2021/12/8, 海外, 口頭

国外　/　口頭

13.循環器疾患システム構造の理解を目指した統合的シングルセル解析, 野村征太郎, 第25回日本心血管内分泌代謝学会学術総会若手主宰シンポジウム「心血管内分泌研究の最前線」, 2021/12/10, 国内, 口頭

国内　/　口頭

14.Integrated single-cell analysis to understand the system architecture of cardiovascular disease, Seitaro Nomura, 第44回日本分子生物学会, 2021/12/2, 国内, 口頭

国内　/　口頭

15.糖尿病を意識した心筋症・心不全の治療戦略とその病態解明, 野村征太郎, Nara Cardiomyopathy Conference 2021, 2021/12/3, 国内, 口頭

国内　/　口頭

16.Symposium Basic Research for Cardiovascular Precision Medicine (APSC04) "Genome analysis of ischemic heart disease and atrial fibrillation for the development of precision medicine" , 伊藤　薫Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2022, 2022/3/12, 国際、口頭

不明　/　口頭

17."Genome-wide Analysis Reveals Novel Mechanism Underlying Atrial Fibrillation by Multi-omics Approach and Provides a Polygenic Predictor for Cardioembolic Risk"　宮澤　一雄、吉田　浩紀、黒澤　亮、家城　博隆、小山　智史、伊藤　薫、赤澤　宏、小室　一成、第86回日本循環器学会総会、2022/03/11、国内、口頭

国内　/　口頭

18.Plenary Session 14. Progress of genome medicine in cardiovascular diseases "Japanese and trans-ancestry genome-wide association studies for atrial fibrillation provide new insights into the disease mechanism and the potential predictor for cardioembolic stroke risk."　伊藤　薫、、第86回日本循環器学会総会、2022/03/13、国内、口頭

国内　/　口頭

19.Histological Evidence of Atrial Cardiomyopathy in Patients with Atrial Fibrillation, Takanori Yamaguchi, The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, 2022/03/11, 国内, 口頭

国内　/　口頭

20.Is Aging a Determinant of Atrial Fibrosis? –Evidence from Atrial Biopsy in Patients with Atrial Fibrillation, Toyokazu Otsubo, Takanori Yamaguchi, Yuya Takahashi, Kana Nakashima, Kodai Shinzato, Ryosuke Osako, Shigeki Shichida, Yuki Kawano, Akira Fukui, Kei Hirota, Naohiko Takahashi, Koichi Node, The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, 2022/03/11, 国内, 口頭

国内　/　口頭