AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2020

【成果報告書】

成果の概要

本事業では新興感染症であるCOVID-19の新たな治療法として、汎用性を有するプラットフォーム治療戦略構築を目指し、我々がこれまで開発した「高活性触媒能付与型新規核酸医薬」の活用展開研究に取り組んだ。COVID-19は、一本鎖ゲノムRNA含有SARS-CoV-2感染による重篤な肺炎、そして致死性の高い新興感染症である。本研究では次世代の分子標的薬として期待されている核酸医薬を用い、ウイルスの持つ一本鎖ゲノムRNA消化をメインとする3種類の標的を設定し、感染症治療法としての確立を目指した。細胞内の分子を標的とでき、潜在的適応症例も多く、実用化が期待されている核酸医薬だが、細胞内濃度が極低いことに起因する低い治療効果の改善が求められ、RNase Hを活用した触媒的アンチセンス法が注目されている。しかし、細胞質のRNase H濃度は非常に低く、さらに塩基配列選択性のないエンドヌクレアーゼであるため、標的RNA切断反応の触媒回転数は低く、治療効果の大きな向上が報告されている系は限られているのが現状である。
　本研究では、このRNase Hによる標的RNA切断の触媒回転数の向上を実現し得る核酸医薬の開発に取り組み、SARS-CoV-2ゲノムRNAを標的とし、高効率触媒的ゲノムRNA消化によるCOVID-19治療薬への展開を目指した。具体的にはRNase Hによる一度のRNA切断で核酸医薬との複合体安定性が体温以下に大きく低下し得る、標的SARS-CoV-2ゲノムRNA位置選択的切断機能を付与できる核酸医薬の開発に取り組み、リン酸アニオン骨格DNAと中性のアミド骨格を有する人工核酸を融合したキメラ人工核酸と名付けた新規核酸医薬を設計・合成した。並行してCOVID-19治療薬開発を目指し、メインプロテアーゼなど変異株でも保存性の高いタンパク質コーディング領域SARS-CoV-2ゲノムRNAをRNase Hによる切断標的候補配列として選択し、ホスホロチオエート型アンチセンス核酸(PSオリゴアンチセンス核酸)を用いたCOVID-19感染細胞の坑ウイルス活性を指標とした、網羅的標的配列探索実験法確立に取り組み、MTTアッセイと定量PCRによる再現性と信頼性高い坑ウイルス活性評価法を確立した。これらの結果を、融合し、活用することにより効果的にCOVID-19感染を抑制し得る初期的知見獲得に成功し当初目的以上の成果を達成した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Atsuhiro Kojima, Juki Nakao, Naohiko Shimada, Naoki Yoshida, Yota Abe, Yu Mikame, Tsuyoshi Yamamoto, Takehiko Wada, Atsushi Maruyama, Asako Yamayoshi,” ACS biomaterials science & engineering (2022). doi: org/10.1021/acsbiomaterials.2c00048（ACS biomaterials science & engineering誌表紙に採択/プレスリリースで日経電子版、他に掲載）

2.Yoshitsugu Ohata, Mitsunori Tomonaga, Yasuo Watanabe, Keiko Tomura, Koji Kimura, Tatsuo Akaki, Kaoru Adachi, Eiichi N Kodama, Yuji Matsuzaki, Hironori Hayashi. Antiviral Activity and Resistance Profile of the Novel HIV-1 Non-Catalytic Site Integrase Inhibitor, JTP-0157602. Journal of Virology 96(6) JVI0184321,2022, doi: 10.1128/JVI.01843-21

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.バイオ超分子構造制御に基づく標的RNA触媒的高効率切断機能の創製‐COVID-19治療薬開発を指向して‐,稲垣雅仁・石渡　望・東　亮太・西嶋政樹・林　宏典・荒木保幸・児玉栄一・和田健彦, 第70回高分子討論会,2021/09/07,国内,Web開催,依頼口頭講演

国内　/　口頭

2.細胞機能制御を目指した高効率RNA情報抑制バイオ 高分子の創製-セラピューティック・ウィンドウ拡大とCOVID-19治療薬開発を指向したキメラ人工核酸開発-, 石渡 望1・東 亮太1・矢野 輝1・稲垣 雅 仁1・西嶋 政樹1・山本 剛史2・荒木 保幸1・山吉 麻子2・ ○和田健彦, 70回高分子討論会,2021/09/08,国内,Web開催,口頭

国内　/　口頭

3.細胞機能制御を目指した高効率 RNA情報抑制バイオ高分子の創製 -セラピューティック・ウィンドウ拡大とCOVID-19治療薬開発を指向したキメラ人工核酸開発-, 西嶋 政樹1、稲垣 雅仁3、石渡 望1、佐藤 俊幸1、矢野輝1、林 宏典2、荒木 保幸1、児玉 栄一2、*和田 健彦1, 第15回バイオ関連化学シンポジウム,2021/09/10,国内,Web開催,口頭

国内　/　口頭

4.Remarkable Enhancement Of RNaseH Mediated Target RNA Cleavage Activities Complex With Chimeric DNA-peptide Ribonucleic Acid(PRNA) - Toward the COVID-19 treatment -, Masaki NIshijima, Masahito Inagaki, Nozomu Ishiwata, Toshiyuki Sato, Hironori Hayashi, Yasuyuki Araki, Eiichi Kodama, ○Takehiko Wada, 2021 OTS Virtual Conference / Oligonucleotide Therapeutics Society, 2021/9/27, 国際, Web開催, 口頭

不明　/　口頭

5.Novel Design Strategy of DNA-Artificial Nucleic Acid Chimera Toward Enhancement of Target RNA Cleavage Activities:Application for COVID-19 Therapeutics, Masahito Inagaki,Nozomu Ishiwata,Ryota Azuma,Masaki NIshijima,Hironori Hayashi,Yasuyuki Araki,Eiichi Kodama,Takehiko Wada, ISNAC2021, 2021/11/11, 国際, Web開催, 口頭

不明　/　口頭