AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2020

【成果報告書】

成果の概要

本研究班では、ウイルス増殖における核の役割に関して研究を進めた。中でも新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のコードするORF6がSTAT1の核移行抑制の機序を検討し、従来まで報告されていたSTAT1の核移行を抑制しインターフェロン(IFN)の産生を抑制するだけではなく、インポーティン(Imp)蛋白質に直接作用することで様々な核蛋白質の核輸送を抑制できる機能を有することを明らかにした。
また、細胞内非膜小器官の１つである核小体の形成を制御する低分子化合物に広範囲な抗ウイルス効果を有することを見出し、SARS-CoV-2に対しても強い抗ウイルス活性を有することを確認した。本化合物は従来のウイルス株だけではなく、デルタ株、オミクロン株等のウイルス変異株に同程度の抗ウイルス活性を有することを確認した。化合物の動物モデルでの効果を検討したところ、マウス馴化型SARS-CoV-2感染における肺炎症状の軽減を確認した。次に本化合物におけるSARS-CoV-2の作用機序を検討するために、SARS-CoV-2のN蛋白質の液滴形成能に注目し、研究を行ったところ得られた化合物は、N蛋白質の液滴形成を抑制し、N蛋白質の分解を誘導することを明らかにした。また、得られた化合物のN蛋白質の液滴形成抑制に関与する骨格を検討するため、化合物の合成展開を行い抗ウイルス活性に重要な化合物の骨格を見出した。さらに合成展開を行った結果、従来の化合物よりも活性の高い誘導体の合成に成功した。
また、新規のSARS-CoV-2の細胞培養モデルを作製するために、ヒトiPS細胞由来肺細胞に新型コロナウイルスが感染することを見出し、レムデシビルなどの医薬品の抗ウイルス作用を評価できることを明らかにした。また、ヒトiPS細胞由来心筋細胞にも新型コロナウイルスが感染し、収縮障害を引き起こすことを明らかにした。またそのメカニズムとしてミトコンドリア障害が考えられた。以上の結果から、ヒトiPS細胞由来分化細胞は新型コロナウイルスの有用な感染モデルになることが示唆された。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Ikemura N, Taminishi S, Inaba T, Arimori T, Motooka D, Katoh K, Kirita Y, Higuchi Y, Li S, Suzuki T, Itoh Y, Ozaki Y, Nakamura S, Matoba S, Standley DM, Okamoto T (corresponding author), Takagi J, Hoshino A, An engineered ACE2 decoy neutralizes the SARS-CoV-2 Omicron variant and confers protection against infection in vivo. Sci Transl Med, (In press)

2.Tanaka T, Saito A, Suzuki T, Miyamoto Y, Takayama K, Okamoto T, Moriishi K. Establishment of a stable SARS-CoV-2 replicon system for application in high-throughput screening. Antiviral Res. 2022 Mar;199:105268. doi:10.1016/j.antiviral.2022.105268

3.Miyamoto Y, Itoh Y, Suzuki T, Tanaka T, Sakai Y, Koido M, Hata C, Wang CX, Otani M, Moriishi K, Tachibana T, Kamatani Y, Yoneda Y, Okamoto T, Oka M. SARS-CoV-2 ORF6 disrupts nucleocytoplasmic trafficking to advance viral replication. Commun. Biol. (accepted in principle)

4.Tsuji S, Minami S, Hashimoto R, Konishi Y, Suzuki T, Kondo T, Sasai M, Torii S, Ono C, Shichinohe S, Sato S, Wakita M, Okumura S, Nakano S, Matsudaira T, Matsumoto T, Kawamoto S, Yamamoto M, Watanabe T, Matsuura Y, Takayama K, Kobayashi T, Okamoto T, Hara E. SARS-CoV-2 infection triggers paracrine senescence and leads to a sustained senescence-associated inflammatory response. Nat Aging. 2022 Jan 25;2:115-124. doi.org/10.1038/s43587-022-00170-7

5.Higuchi Y, Suzuki T, Arimori T, Ikemura N, Mihara E, Kirita Y, Ohgitani E, Mazda O, Motooka D, Nakamura S, Sakai Y, Itoh Y, Sugihara F, Matsuura Y, Matoba S, Okamoto T, Takagi J, Hoshino A. Engineered ACE2 receptor therapy overcomes mutational escape of SARS-CoV-2. Nat Commun. 2021 Jun 21;12(1):3802. doi: 10.1038/s41467-021-24013-y

6.Tsuji K, Yamada S, Hirai K, Asakura H, Kanda Y. Development of alveolar and airway cells from human iPS cells: toward SARS-CoV-2 research and drug toxicity testing. J Toxicol Sci. 2021, 46(9), 425-435. doi: 10.2131/jts.46.425

7.Yanagida S, Satsuka A, Hayashi S, Ono A, Kanda Y. Comprehensive cardiotoxicity assessment of COVID-19 treatments using human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Toxicol Sci. 2021, 183(1), 227-239. doi: 10.1093/toxsci/kfab079

8.山田茂，諫田泰成, ヒトiPS細胞技術を活用したCOVID-19治療薬の開発. 日本薬理学雑誌. 2022, 157, 124-127, doi: 10.1254/fpj.21078

9.RNAウイルスの新規リバースジェネティクス法とその応用, 鈴木達也、齊藤暁, 日本薬理学雑誌 157(2) 134-138 2022年

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.岡本徹「SARS-CoV-2感染を評価するヒト気管支オルガノイド開発とウイルス蛋白質ORF6の解析」サーモフィッシャーサイエンティフィック　ジャパングループ　シンポジウムCOVID特別シンポジウム「本邦における感染症研究の今後を考える」(2021)

不明　/　

2.SARS-CoV-2構成因子ORF6による核輸送制御機構, 宮本洋一, 伊東祐美, 鈴木達也, 田中智久, 坂井祐介, 小井土大, 波田千彰, 王彩霞, 大谷真弓, 森石恆司, 立花太郎, 鎌谷洋一郎, 米田悦啓, 岡本徹, 岡正啓, 第73回日本細胞生物学会大会, 2021/7/2, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

3.一過性および安定発現系への適用可能なSARS-CoV-2レプリコンシステムの開発，田中智久, 岡本徹, 葛西宏威, 山下篤哉, 森石恆司，第68回日本ウイルス学会学術集会，2021/11/16，国内，口頭．

国内　/　口頭

4.柳田翔太，佐塚文乃，山田茂，林紗代，小野敦，諫田泰成，SARS-CoV-2感染による心筋障害モデルの開発とCOVID-19治療薬の心毒性リスク評価，フォーラム2021衛生薬学・環境トキシコロジー，2021/09/10, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

5.ヒトiPS細胞由来分化細胞を用いたSARS-CoV-2感染モデルの開発, 山田茂，佐塚文乃，諫田泰成, 生理研研究会2021, 2021/11/18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

6.ヒトiPS細胞を用いた創薬の現状と今後の展望, 諫田泰成, 第3回再生医療EXPO, 2021/12/09, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

7.ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いたCOVID-19治療薬の評価, 佐塚文乃, 山田茂, 柳田翔太, 小野敦,朝倉宏, 加藤百合, 西山和宏, 西田基宏, 諫田泰成. 筋生理の集い, 2021/12/18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

8.Human iPSC-based models to evaluate COVID-19 drugs, 諫田泰成. 第95回日本薬理学会, 2022/03/08, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

9.ヒトiPS細胞由来分化細胞を用いた新型コロナウイルスの感染モデルの開発, 諫田泰成. 第21回日本再生医療学会総会, 2022/03/17, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

10.気道オルガノイドを用いたCOVID-19における炎症と組織再生の理解と制御、高山和雄、第42回日本炎症・再生医学会、東京、WEB開催、2021年7月7-8日（口頭）

不明　/　口頭

11.呼吸器感染症研究への応用を目指した気道オルガノイドやiPS細胞を用いたin vitro評価系の構築、高山和雄、日本動物細胞工学会大会、WEB開催、2021年7月27-28日（口頭）

不明　/　口頭

12.感染症創薬のための呼吸器オルガノイドの開発研究の現状と課題、高山和雄、第59回日本人工臓器学会大会、東京・WEB開催、2021年11月26日（口頭）

不明　/　口頭

13.iPS細胞バンクを活用したSARS-CoV-2の個人差解明研究、高山和雄、第44回日本分子生物学会年会、横浜・WEB開催、2021年12月2日（口頭）

不明　/　口頭

14.ヒトiPS細胞技術を用いたCOVID-19 創薬研究の現状と課題、高山和雄、ヒト iPS 細胞およびヒト iPS 細胞由来分化細胞の創薬応用 webinar（富士フイルム和光純薬株式会社）、WEB開催、2022年2月25日（口頭）

不明　/　口頭

15.幹細胞と臓器チップを用いた新型コロナウイルス研究、高山和雄、日本薬理学会、福岡、2022年3月7日（口頭）

不明　/　口頭

16.iPS細胞を用いた新型コロナウイルスの感染機序の解明と創薬応用、高山和雄、第21回日本再生医療学会総会、WEB開催、2022年3月17日（口頭）

不明　/　口頭

17.呼吸器オルガノイドの開発とCOVID-19創薬への応用、高山和雄、第40回サイトプロテクション研究会、京都、2022年3月25日（口頭）

不明　/　口頭

18.中分子ペプチド医薬品の現状と展望，出水庸介，第11回CSJ化学フェスタ：バイオ・食品・健康医療、コロナに負けるな！ワクチン・薬分野からの挑戦，2021/10/20，国内, 招待講演.

国内　/　講演

19.Development of ciclesonide analogues that block SARS-CoV-2 RNA replication, Tsuji G, Yonemitsu K, Ito T, Uema M, Asakura H, Demizu Y. AIMECS2021, 2021.11/29, Tokyo, poster.

不明　/　ポスター

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.ヒトiPS細胞を用いたレギュラトリーサイエンス研究, 諫田泰成, 豊橋技術科学大学講義, 2022/01/18, 国内.

国内

2.医薬品のレギュラトリーサイエンス研究と今後への期待, 諫田泰成, 九州大学第3回創薬産学官連携セミナー（感染症研究拠点WG共催）, 2022/03/09, 国内.

国内