AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020

【成果報告書】

成果の概要

大腸がんの90%以上を占めるmicrosatellite stable がんには、がん免疫療法が有効でない。本研究では、大腸がん幹細胞特異的CD47 阻害により、がん幹細胞の免疫原性が上昇するかを検討した。さらにCD47 の発現制御メカニズムを解析し、CD47 制御を通じた新規創薬シーズを探索した。そのうえで、MSS 大腸がんに対するがん免疫療法とがん幹細胞標的療法のハイブリッド治療の可能性を探った。すなわち、以下の３つの開発項目を設定し、記載の様な成果を得た。
（1）遺伝子改変マウスにおける大腸がん/腫瘍幹細胞免疫原性の向上：MSS 大腸がんのモデルであるApc ^Min マウスにおいて、がん/腫瘍幹細胞特異的にCD47 をノックアウトし、その影響を評価した。Apc ^Min ; Dclk1-CreERT2-EGFP; floxed CD47 マウス、Ctnnb1 ^lox(ex3) ; Lgr5-CreERT2-EGFP; floxed CD47 マウス腸腫瘍でCD47 をノックアウトしたところ、ICD マーカーの変動とともに、腸腫瘍数の減少を認めた。
（2）CD47 の制御機構の解明と創薬への展開：CD47 発現を制御する因子、活性化シグナルとして、X、miRNA-Y などを確認した。それに基づき、上下流で創薬標的に適した因子の検証を行った。
（3）免疫原性の調節による大腸がん免疫療法の効果検証：mouse tumor organoid の移植および薬剤投与実験を行ったところ、転移巣は抗CD47 抗体単独投与では減少傾向を認めたが有意ではなかった。引き続き抗CD47 抗体と抗 PD-1 抗体の併用実験により、持続的な腫瘍幹細胞動態の変化、および腫瘍退縮効果を解析している。
以上の３つの研究開発項目を通じて、がん免疫療法が持つ長期間持続する効果ががん幹細胞に発揮された場合、ある種の補完作用が期待できる可能性があると思われた。がん免疫療法の観点からは、免疫原性の低いMSS 大腸がん子孫細胞ではなく、免疫原性を人為的に高めたがん幹細胞を標的にできる。また、がん幹細胞標的療法の観点からは、がん免疫療法の長期間持続する効果によって継続的ながん幹細胞排除が可能となる。今後、本研究で得られた治療法の可能性を広く検証し、ヒトへの応用に向けた展開を期待したい。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Yamauchi Y, Kodama Y, Kakiuchi N, Seno H. Multiple pancreatic neuroendocrine tumors in OFCD syndrome caused by somatic BCOR mosaicism. Pancreatology. 2022 Mar;22(2):335-337. doi:10.1016/j.pan.2021.12.014.

2.Hamada K, Yamamoto S, Seno H. Primary Hepatic Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma in a Patient with Primary Biliary Cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;20(3):e352-e353. doi: 10.1016/j.cgh.2021.03.001.

3.Mizukoshi K, Yamauchi Y, Kitaura M, Fukuda A, Seno H. Rare hypervascular pancreatic tumors diagnosed as asynchronous metastases of central nervous system solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma. Clin J Gastroenterol. 2022 Feb;15(1):221-227. doi: 10.1007/s12328-021-01533-0.

4.Mizukoshi K, Fujii M, Yamauchi Y, Fukuda A, Seno H. A rare case of malignant biliary stenosis due to retroperitoneal metastasis from breast invasive ductal carcinoma. Clin J Gastroenterol.2022 Feb;15(1):199-204. doi: 10.1007/s12328-021-01560-x.

5.Okada H, Takahashi K, Yaku H, Kobiyama K, Iwaisako K, Zhao X, Shiokawa M, Uza N, Kodama Y, Ishii KJ, Seno H. In situ vaccination using unique TLR9 ligand K3-SPG induces long-lasting systemic immune response and synergizes with systemic and local immunotherapy. Sci Rep. 2022 Feb 8;12(1):2132. doi: 10.1038/s41598-022-05702-0.

6.Takeda H, Takai A, Eso Y, Takahashi K, Marusawa H, Seno H. Genetic Landscape of Multistep Hepatocarcinogenesis. Cancers (Basel). 2022 Jan 23;14(3):568. doi: 10.3390/cancers14030568.

7.Eso Y, Taura K, Seno H. Does immune checkpoint inhibitor exhibit limited efficacy against nonviral hepatocellular carcinoma?: a review of clinical trials. Hepatol Res. 2022 Jan;52(1):67-74. doi:10.1111/hepr.13712.

8.Nishikawa Y, Uza N, Hata K, Marui S, Kuwada T, Matsumori T, Maruno T, Shiokawa M, Kuriyama K, Kurita A, Yazumi S, Kodama Y, Yoshizawa A, Anazawa T, Ito T, Uemoto S, Seno H. Long-term outcome of stent placement inside the bile duct for biliary strictures after living-donor liver transplantation. Liver Transpl. 2022 Jan;28(1):88-97. doi: 10.1002/lt.26247.

9.Utsumi T, Horimatsu T, Nishikawa Y, Seno H. Interinstitutional differences in diagnosis of the morphology of colorectal polyps in Japan: a nationwide database analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec 1;33(1S Suppl 1):e1072-e1073. doi: 10.1097/MEG.0000000000002022.

10.Masuo K, Chen R, Yogo A, Sugiyama A, Fukuda A, Masui T, Uemoto S, Seno H, Takaishi S.SNAIL2 contributes to tumorigenicity and chemotherapy resistance in pancreatic cancer by regulating IGFBP2. Cancer Sci. 2021 Dec;112(12):4987-4999. doi: 10.1111/cas.15162

11.Yoshikawa T, Kashima H, Toyoda F, Matsuyama S, Ohana M, Fukuda A, Seno H, Yazumi S. A rare case of Epstein-Barr virus-positive early gastric carcinoma with lymphoid stroma successfully treated by endoscopic submucosal dissection alone. Clin J Gastroenterol. 2021 Dec;14(6):1617-1621. doi: 10.1007/s12328-021-01502-7.

12.Yamada A, Matsuoka Y, Minamiguchi S, Yamamoto Y, Kondo T, Sunami T, Horimatsu T, Kawada K, Seno H, Torishima M, Murakami H, Yamada T, Kosugi S, Sugano K, Muto M. . Mol Clin Oncol. 2021 Dec;15(6):247. doi: 10.3892/mco.2021.2409.

13.Yoshikawa T, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Kawada K, Takaishi S, Seno H. Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells. J Pathol.2021 Nov;255(3):257-269. doi: 10.1002/path.5759.

14.Linares JF, Zhang X, Martinez-Ordonez A, Duran A, Kinoshita H, Kasashima H, Nakanishi N, Nakanishi Y, Carelli R, Cappelli L, Arias E, Yashiro M, Ohira M, Patel S, Inghirami G, Loda M, Cuervo AM, Diaz-Meco MT, Moscat J. PKCλ/ι inhibition activates an ULK2-mediated interferon response to repress tumorigenesis. Mol Cell. 2021 Nov 4;81(21):4509-4526. doi:10.1016/j.molcel.2021.08.039.

15.Kuwada T, Shiokawa M, Seno H. Reply: Two novel autoantibodies in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2021 Nov;161(5):1725-1726. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.008.

16.Eso Y, Seno H. Optimization of immunotherapy for patients with hepatobiliary cancer. Hepatobiliary Surg Nutr. 2021 Oct;10(5):717-719. doi: 10.21037/hbsn-21-207.

17.Eso Y, Takeda H, Taura K, Takai A, Takahashi K, Seno H. Pretreatment Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio as a Predictive Marker of Response to Atezolizumab Plus Bevacizumab for Hepatocellular Carcinoma. Curr Oncol. 2021 Oct 14;28(5):4157-4166. doi: 10.3390/curroncol28050352.

18.Eso Y, Seno H. Synergistic effects of anti-angiogenesis and immune checkpoint blockade - a new era of systemic chemotherapy for hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2021 Oct;20(5):493-495. doi: 10.1016/j.hbpd.2021.04.004.

19.Utsumi T, Horimatsu T, Nishikawa Y, Hoshino N, Takahashi Y, Goto R, Kashihara S, Fukuyoshi J, Nakayama T, Seno H. Medical costs according to the stages of colorectal cancer: an analysis of health insurance claims in Hachioji, Japan. J Gastroenterol. 2021 Oct;56(10):903-913. doi:10.1007/s00535-021-01798-9.

20.Masaki Y, Nakase H, Tsuji Y, Nojima M, Shimizu K, Mizuno N, Ikeura T, Uchida K, Ido A, Kodama Y, Seno H, Okazaki K, Nakamura S, Masamune A. The clinical efficacy of azathioprine as maintenance treatment for autoimmune pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol. 2021 Oct;56(10):869-880. doi: 10.1007/s00535-021-01817-9.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.荒木理、福田晃久、妹尾浩. クロマチン制御因子Brg1 は膵癌の増大・転移に重要である. 第107 回日本消化器病学会総会、2021/4/15、、国内、口頭

国内　/　口頭

2.松本善秀、 中西祐貴、 福田晃久. 大腸の恒常性維持におけるEP4 の役割と再生医療への応用について 第107 回日本消化器病学会総会、2021/4/15、国内、口頭

国内　/　口頭

3.小川智、福田晃久、妹尾浩. SETDB1 IS REQUIRED FOR FORMATION OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA BY INHIBITING APOPTOSIS THROUGH REGULATION OF P53 EXPRESSION. 第80 回日本癌学会総会、2021/9/30、国内、口頭

国内　/　口頭

4.Tomonori Masuda, Fukuda Akihisa, Sono Makoto, Fukunaga Yuichi, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi,Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Matsuzaki Tomoko, Noda Makoto, Seno Hiroshi. Reck suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition and metastasis in mice. 第80 回日本癌学会総会、2021/9/30、国内、口頭

国内　/　口頭

5.Makoto Sono, Akihisa Fukuda, Tomonori Masuda, Yuichi Fukunaga, Takaaki Yoshikawa, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Satoshi Ogawa, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi,Hiroshi Seno. Bmi1 is required for pancreatic ductal adenocarcinoma formation through regulating PI3K/AKT pathway and acinar genes. 第80 回日本癌学会総会、2021/10/1、国内、ポスター

国内　/　ポスター

6.福永裕一、福田晃久、薗誠、益田朋典、吉川貴章、荒木理、長尾宗政、平松由紀子、小川智、丸野貴久、中西祐貴、鶴山竜昭、妹尾浩. Simultaneous loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces ITPN and PDAC through activation of YAP/TAZ. 第80 回日本癌学会総会、2021/10/1、国内、口頭

国内　/　口頭

7.Hiroshi Seno, Munemasa Nagao, Yuichi Fukunaga, Satoshi Ogawa, Takahisa Maruno, Akihisa Fukuda. Analysis of pancreato-biliary cancer development using mice and organoids. 第80 回日本癌学会総会、2021/10/2、国内、口頭

国内　/　口頭