AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020

【成果報告書】

成果の概要

がんの発症や悪性化を促進するドライバー変異の多くは、タンパク質として生合成されるときにミスフォールドを引き起こし、結果としてタンパク質機能の喪失やドミナントネガティブ作用を獲得することが知られている。例えば代表的ながん抑制遺伝子産物である p53 は、そのほとんどが特定の塩基に生じるアミノ酸置換を伴う点変異であり、これらはミスフォールドを生じることでその機能を喪失するとともに、野生型 p53 タンパク質に対してドミナントネガティブ効果を発揮する。本研究では、新たに同定したミスフォールドタンパク質特異的ユビキチンリガーゼと考えられる XXX ファミリタンパク質（XXXX1-3）を利用して、がん細胞に存在する多種類のミスフォールド変異タンパク質を一網打尽に分解してがん細胞の増殖を抑制する、新たながん治療戦略の確立を目指して実施された。とりわけ本研究では XXXX2 に着目して研究を推進した。これまでの研究から、XXX はミスフォールドタンパク質特異的にユビキチン化する活性を持っており、この機能を抑制すると細胞内に多くのタンパク質凝集体が生じることがわかっている。本年度の具体的な研究成果は、XXX 遺伝子を挿入した AAV ベクターを作製し、これを用いて p53 変異がん担がんマウスに対して抗腫瘍効果を示すかどうかを解析した。その結果、XXX-AAV を投与したマウスの p53 変異がん腫は、コントロールの AAV ベクターのみを投与したものに比較して有意に縮小していることが明らかとなった。以上の結果から、XXX の遺伝子導入は、ミスフォールドタンパク質に依存して生じたがん腫に対して腫瘍抑制効果を示すと考えられた。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kumamoto S, Nishiyama A, Chiba Y, Miyashita R, Konishi C, Azuma Y, Nakanishi M. HPF1-dependent PARP activation promotes LIG3-XRCC1-mediated backup pathway of Okazaki fragment ligation. Nucleic Acids Res. 2021,19:gkab269. doi: 10.1093/nar/gkab269. Online ahead of print.

2.Hanaki S, Habara M, Masaki T, Maeda K, Sato Y, Nakanishi M, Shimada M. PP1 regulatory subunit NIPP1 regulates transcription of E2F1 target genes following DNA damage. Cancer Sci. 2021,112(7):2739-2752. doi: 10.1111/cas.14924. Epub 2021 May 3.

3.Nishiyama A, Nakanishi M. Navigating the DNA methylation landscape of cancer. Trends Genet. 2021,S0168-9525(21)00130-X. doi: 10.1016/j.tig.2021.05.002. Online ahead of print.

4.Kori S, Shibahashi Y, Ekimoto T, Nishiyama A, Yoshimi S, Yamaguchi K, Nagatoishi S, Ohta M, Tsumoto K, Nakanishi M, Defossez PA, Ikeguchi M, Arita K. Structure-based screening combined with computational and biochemical analyses identified the inhibitor targeting the binding of DNA Ligase 1 to UHRF1. Bioorg Med Chem. 2021,52:116500. doi: 10.1016/j.bmc.2021.116500. Online ahead of print.

5.Min S, Lee HS, Ji JH, Heo Y, Kim Y, Chae S, Choi YW, Kang HC, Nakanishi M, Cho H. The chromatin remodeler RSF1 coordinates epigenetic marks for transcriptional repression and DSB repair. Nucleic Acids Res. 2021,49(21):12268-12283. doi: 10.1093/nar/gkab1093.

6.Lee HS, Min S, Jung Y-E, Chae S, Heo J, Lee J-H, Kim TS, Kang HC, Nakanishi M, Cha S-S, Cho H. Spatiotemporal coordination of the RSF1-PLK1-Aurora B cascade establishes mitotic signaling platforms. Nature Commun. 2021, 12: 5931.

7.Nakanishi M. Editorial. J Biochem. 2022,171(1):1. doi: 10.1093/jb/mvab151.

8.Baba Y, Kosaka T, Kobayashi H, Nakamura K, Mikami S, Nishihara H, Nakanishi M, Oya M. Castration-resistant prostate cancer patient presenting with whole genome doubling with CDK-12 mutation. BMC Med Genomics. 2022,15(1):32. doi: 10.1186/s12920-022-01178-z.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.老化細胞除去の衝撃 中西 真 抗加齢学会メディアセミナー, 2021/4/20, 国内, online.

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2.老化を制御する 中西 真 Inovative Clinical & Research Forum In Niigata, 2021/4/22,国内 online.

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3.Can we dominate the aging process? 中西 真 RIKEN Aging Project Seminar, 2021/5/17, 国内, online.

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4.炎症誘発細胞除去による100歳を目指した健康寿命延伸医療の実現 中西 真 Sendai Renal Research Seminar, 2021/5/19, 国内, online.

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5.老化細胞を除去して健康寿命を延伸する 中西 真 ムーンショット 7 キックオフシンポジウム, 2021/6/26, 国内, online.

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6.老化を制御する 中西 真 第29回日本乳癌学会, 2021/7/2, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

7.Role of senescence in agine and cancer 中西 真 The 39th Sapporo International Cancer Symposium,2021/7/7, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

8.Senolysis:a potential therapeutic target for anti-aging 中西 真 第5回日本循環器学会毛塑研究フォーラム,2021/9/11, 国内,online.

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9.老化を制御する 中西 真 2021日本科学技術フォーラム,2021/9/14, 国内, online.

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10.老化細胞除去による加齢制御 中西 真 千里ライフサイエンスセミナーS3, 2021/9/16, 国内, online.

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11.ゲノム安定性を中心とした生命医科学研究の最前線～分子機構から病態解明・治療戦略まで～ 中西 真 第36回京大放生研シンポジウムI, 2021/9/22, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

12.老化とがん 中西 真 第80回日本癌学会学術総会, 2021/10/2, 国内, online.

国内　/　

13.中西 真 老化細胞除去による抗老化治療の可能性 第36回日本糖尿病合併症学会、第27回日本糖尿病眼学会総会, 2021/10/9, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

14.細胞老化とは？その予防的治療の可能性 中西 真 富士フィルム Rゼミ, 2021/10/11, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

15.老化は制御できるか？ 中西 真 第7回マスターズレクチャー, 2022/3/3, 国内, 口頭.

国内　/　口頭