AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020

【成果報告書】

成果の概要

研究利活用のための脳卒中ゲノム研究の情報化
本研究は、脳卒中ゲノム研究の実態調査と情報化を目的とした。本研究班（三輪、吉村、豊田、古賀）は初年度に日本神経学会教育施設、日本脳卒中学会・日本脳神経外科学会基幹病院、コホート研究機関を対象に、脳卒中ゲノム研究の実施状況に関するアンケート一次調査を行った。次年度（本年度）は、1次調査で脳卒中ゲノム研究の実施し、かつ二次調査に協力可能とした45施設に対し、各個別研究の概要、臨床情報の項目、候補遺伝子解析や共同研究の可否に関するアンケート二次調査を実施した。二次調査結果は、33 (75%)施設から回答があり、脳卒中ゲノム研究数は39研究であった。研究対象疾患として、脳卒中病型は、脳梗塞20研究（心原性脳塞栓症10、ラクナ梗塞12、アテローム血栓性脳梗塞13、その他の脳梗塞8）（研究数）、脳出血10研究（高血圧性脳出血6、脳アミロイド血管症関連脳出血5）（研究数）、くも膜下出血7研究であり、脳卒中の病型以外には、もやもや病14研究、未破裂動脈瘤6研究、遺伝性脳小血管病4研究、脳動静脈奇形4研究、硬動静脈瘻4研究、海綿状血管腫4研究など多岐に渡った。遺伝解析手法は候補遺伝子解析21研究が最も多く、SNP array解析が10研究、全ゲノム解析や全エクソン解析の実施がそれぞれ2研究であった。候補遺伝子の内訳として、RNF213が最多で14研究、次にNOTCH3が7研究の実施であった。症例数は脳卒中（脳梗塞、脳出血、くも膜下出血）全体で、43402例の集積数を認めた。これらの集積数の9割は、東京大学バイオバンクジャパン（BBJ）と九州大学Fukuoka Stroke Registry（FSR）の2施設が占めた。そのほか、もやもや病は834例、RNF213関連は775例、遺伝性脳小血管病は359例、脳動脈瘤は224例を認めた。
三輪、吉村、古賀は、個別研究の情報公開を可能と回答した20研究を集約して、研究のカタログ化を行い、WEB上の研究ホームページ（Open GeneS）(https://o-genes.sbcs.jp/registry_list.html)に公開した。本サイトには、研究概要のほかに、レジストリ情報として、対象疾患、目標症例数、登録症例数、研究期間、調査項目、性別、既往歴、画像情報、追跡情報、対象年齢などのサマリーデータのほかに、バイオレジストリ情報として、生体試料の種類、解析手法、候補遺伝子型、遺伝子検査や共同研究受け入れ情報、連絡先や研究URLを掲載した。計画通りに運用開始となった。今後、脳卒中ゲノム研究情報プラットフォームとして、毎年情報の更新を予定している。
つぎに、三輪、吉村、古賀は、既存知識の文献データベースの構築のため、日本人を解析対象とした脳卒中のゲノム研究の170文献をデータベースに集約した（https://o-genes.sbcs.jp/paper.html）。2021年11月末までの報告で、脳梗塞76本、脳出血11本、くも膜下出血5本、脳動脈瘤18本、もやもや病42本、RNF213関連32本、CADASIL関連28本などの論文をカタログ化した。これらの論文の多くは、症例報告が占めており、大規模ゲノム研究の報告は少数であった。論文はPubMedにリンクする設定とした。

脳出血ゲノムレジストリ研究の臨床情報データベースの構築
研究責任施設である国立循環器病研究センター、九州大学（FSR）、東京大学（BBJ）の3施設が保有する脳出血症例の生体試料やDNAが約2500例の蓄積を認めた。本年度では、三輪、高橋、古賀、松尾、鴨打、北園と鎌谷は、その個別臨床情報について、統合データベースの構築を行った。臨床情報データ項目は、年齢、性別、基礎疾患、既往歴のほか、出血部位など画像所見データ、予後や機能転帰などの追跡データを含み、詳細な個別臨床情報データベースを作成した。本疾患コホートの基本概要は、平均年齢68歳、男性60％の集団で、脳出血病型は、高血圧性脳出血74%、脳アミロイド血管症関連脳出血5%、二次性脳出血11％の有病率であった。脳出血疾患コホートとしては、最大規模の症例数となった。今後は、ゲノム解析を追加し、疾患感受性遺伝子の同定やリスクモデルの構築を順次行う予定である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Miwa K, Koga M, Nakai M, Yoshimura S, Sasahara Y, Koge J, Sonoda K, Ishigami A, Iwanaga Y, Miyamoto Y, Kobayashi S, Minematsu K, Toyoda K; Japan Stroke Data Bank Investigators. Etiology and Outcome of Ischemic Stroke in Patients With Renal Impairment Including Chronic Kidney Disease: Japan Stroke Data Bank. Neurology. 2022, Apr 26;98(17):e1738-e1747. doi: 10.1212/WNL.0000000000200153.

2.Koga M, Inoue M, Miwa K, Yoshimura S, Fukuda-Doi M, Aoki J, Asakura K, Kanzawa T, Ohtaki M, Kamiyama K, Yakushiji Y, Igarashi S, Doijiri R, Ito Y,Takagi Y, Sasaki M, Kitazono T, Kimura K, Minematsu K, Yamamoto H,Toyoda K; for the THAWS trial investigators. Intravenous alteplase at 0.6mg/kg for unknown onset stroke with prior antithrombotic medication: THAWS randomized clinical trial. J Atheroscler Thromb. 2022, Epub ahead of prin

3.Toyoda K, Yoshimura S, Nakai M, Koga M, Sasahara Y, Sonoda K, Kamiyama K, Yazawa Y, Kawada S, Sasaki M, Terasaki T, Miwa K, Koge J, Ishigami A, Wada S, Iwanaga Y, Miyamoto Y, Minematsu K, Kobayashi S; Japan Stroke Data Bank Investigators. Twenty-Year Change in Severity and Outcome of Ischemic and Hemorrhagic Strokes. JAMA Neurol. 2022 Jan 1;79(1):61-69.

4.Debette S, Mazighi M, Bijlenga P, Pezzini A, Koga M, Bersano A, Korv J, Haemmerli J, Canavero I, Tekiela P, Miwa K, J Seiffge D, Schilling S, Lal A, Arnold M, Markus HS, Engelter ST, Majersik JJ. ESO guideline for the management of extracranial and intracranial artery dissection. Eur Stroke J. 2021 Sep;6(3):XXXIX-LXXXVIII

5.Miwa K, Koga M, Inoue M, Yoshimura S, Sasaki M, Yakushiji Y, Fukuda-Doi M, Okada Y, Nakase T, Ihara M, Nagakane Y, Takizawa S, Asakura K, Aoki J, Kimura K, Yamamoto H, Toyoda K. Cerebral microbleeds development after stroke thrombolysis: A secondary analysis of the THAWS randomized clinical trial. Int J Stroke. 2021 Aug 3:17474930211035023. doi: 10.1177/17474930211035023. Online ahead of print.

6.Yoshimura H, Tanaka T, Fukuma K, Matsubara S, Motoyama R, Mizobuchi M, Matsuki T, Manabe Y, Suzuki J, Kobayashi K, Shimotake A, Nishimura K, Onozuka D, Kawamoto M, Koga M, Toyoda K, Murayama S, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A, Ihara M. Impact of seizure recurrence on one-year functional outcome and mortality in patients with post-stroke epilepsy. Neurology in press

7.Ihara M ,Yamamoto Y. Transcriptomic mapping of the human cerebrovasculature. Nat Rev Neurol in press

8.Yamaguchi E, Yoshimoto T, Ogura S, Saito K, Saito S, Nishimura K, Toyoda K, Koga M, Ihara M. Association of the RNF213 p.R4810K Variant with the Outer Diameter of Cervical Arteries in Ischemic Stroke Patients. Stroke Vasc Interv Neurol in press

9.Ohara M, Yoshimoto T, Okazaki S, Gon Y, Todo K, Sasaki T, Takasugi J, Ohara N, Ihara M, Mochizuki H.　RNF213 p.R4810K Variant Carriers with Intracranial Arterial Stenosis Have a Low Atherosclerotic Burden. J Atheroscler Thromb 2021 Dec 25. doi: 10.5551/jat.63379.

10.Kato T, Manabe RI, Igarashi H, Kametani F, Hirokawa S, Sekine Y, Fujita N, Saito S, Kawashima Y, Hatano Y, Ando S, Nozaki H, Sugai A, Uemura M, Fukunaga M, Sato T, Koyama A, Saito R, Sugie A, Toyoshima Y, Kawata H, Murayama S, Matsumoto M, Kakita A, Hasegawa M, Ihara M, Kanazawa M, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O. Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model. J Clin Invest 2021;131(22):e140555.

11.Hori M., Takahashi A., Hosoda K. & Harada-Shiba M. Identification of a novel large duplication (exon2_6dup): copy number variation in the LDLR gene in a large family with familial hypercholesterolemia by whole-genome sequencing. J Clin Lipidol 16:167-172,2022. 10.1016/j.jacl.2022.01.007.

12.Suzuki T., Koike Y., Ashikawa K., Otomo N., Takahashi A., Aoi T., Kamatani N., Nakamura Y., Kubo M., Kamatani Y., Momozawa Y., Terao C. & Yamakawa K. Genome-wide association study of epilepsy in a Japanese population identified an associated region at chromosome 12q24. Epilepsia 62:1391-1400,2021. 10.1111/epi.16911.

13.Johnson T.A., Mashimo Y., Wu J.Y., Yoon D., Hata A., Kubo M., Takahashi A., Tsunoda T., Ozaki K., Tanaka T., Ito K., Suzuki H., Hamada H., Kobayashi T., Hara T., Chen C.H., Lee Y.C., Liu Y.M., Chang L.C., Chang C.P., Hong Y.M., Jang G.Y., Yun S.W., Yu J.J., Lee K.Y., Kim J.J., Park T., Korean Kawasaki Disease Genetics Consortium T.K.D.G.C.T.P.I.D.A.J.K.D.G.C., Lee J.K., Chen Y.T. & Onouchi Y. Association of an IGHV3-66 gene variant with Kawasaki disease. J Hum Genet 66:475-489,2021. 10.1038/s10038-020-00864-z.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.研究利活用のための脳卒中ゲノム研究の情報化、口演、三輪佳織、日本脳卒中学会、2022/04/13、国内

国内　/　口頭

2.「研究利活用のための脳卒中病態解明に資するゲノムデータベースの構築」一次調査結果、ポスター、三輪佳織、第62回日本神経学会学術大会、2021/05/19、国内

国内　/　ポスター

3.Genome Wide Association Study Of Intracranial Artery Dissection Reveals Potential Novel Loci、ポスター、Tetsuya Chiba, Kaori Miwa, Atsushi Takahashi, Tadataka Mizoguchi, Kenichiro Yi, Satoshi Hosoki, Sohei Yoshimura, Kazunori Toyoda, Masafumi Ihara and Masatoshi Koga International Stroke Conference, 2022/02/09, New Orleans

不明　/　ポスター