AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020

【成果報告書】

成果の概要

本研究は、指定難病である原発性高カイロミクロン血症の治療薬としてアポリポプロテインC3（アポC3）を標的とするアンチセンス薬のPhase I試験の開始準備を目的としている。本年度は、臨床試験のプロトコルを作成するために、前年度の単回投与試験結果を受けて、用法の検討を目的とするカニクイザルを用いた13週の反復投与試験を実施した。また、開発薬の原薬について、不純プロファイルを明らかにするために、分析法の開発を実施した。それぞれの成果は下記の通りである。
　前年度の低用量～過剰用量の単回投与試験においては、どの用量においても血中のアポC３が顕著に減少していることが確認されたため、投与間隔の検討を目的としたカニクイザルを用いた13週の反復投与試験では、さらに低い用量を低用量群として設定し、2週に1度の低用量および中用量（計7回投与）、4週に1度の中用量および高用量（計4回投与）、全4群（N=2）にて実施した。この試験では、低用量の2週に１回の投与群においても、比較的安定した血中アポC３の低値が確認され、中用量では4週に1回の投与感覚でも十分な活性を維持できていることが明らかになった。
　分析法については、予測される不純物の標品を合成し、それらを高精度で分離できる方法を開発した。本開発候補化合物は既存の修飾核酸を含むアンチセンス部と、独自のドラッグデリバリーシステム（肝臓指向性分子のコンジュゲート）の新規構造部があり、ここで開発した方法により動物試験で用いた被験物質を分析したところ、新規構造部に、未反応である不純物が多くの含まれていること明らかになった。以上の結果から、製造プロセスの検討においては、新規構造部の反応条件を最適化することにより、さらに品質の安定した原薬の取得が可能になると考えた。
　以上の研究から、Phase I試験のプロトコル作成の指針を立てるための情報が得られ、それをもとに、本年度は、想定するPhase I試験に必要な非臨床試験のパッケージについても対面助言を受けており、次の開発ステージにスムーズに移行できると考える。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Yoshida H., Hirowatari Y., Ogura M. and Harada-Shiba M., Current concept and residual issues of lipoprotein(a) determination for a cardiovascular risk factor, Eur J Clin Invest, 2022, 52, 1, e13700, 10.1111/eci.13700

2.Yamashita S., Masuda D., Harada-Shiba M., Arai H., Bujo H., Ishibashi S., Daida H., Koga N. and Oikawa S., Effectiveness and Safety of Lipid-Lowering Drug Treatments in Japanese Patients with Familial Hypercholesterolemia: Familial Hypercholesterolemia Expert Forum (FAME) Study, J Atheroscler Thromb, 2022, 29, 5, 608-638, 10.5551/jat.62764

3.Nishikawa R., Furuhashi M., Hori M., Ogura M., Harada-Shiba M., Okada T., Koseki M., Kujiraoka T., Hattori H., Ito R., Muranaka A., Kokubu N. and Miura T., A Resuscitated Case of Acute Myocardial Infarction with both Familial Hypercholesterolemia Phenotype Caused by Possibly Oligogenic Variants of the PCSK9 and ABCG5 Genes and Type I CD36 Deficiency, J Atheroscler Thromb, 2022, 29, 4, 551-557, 10.5551/jat.58909

4.Yamamoto T., Mukai Y., Wada F., Terada C., Kayaba Y., Oh K., Yamayoshi A., Obika S. and Harada-Shiba M., Highly Potent GalNAc-Conjugated Tiny LNA Anti-miRNA-122 Antisense Oligonucleotides, Pharmaceutics, 2021, 13, 6, 10.3390/pharmaceutics13060817

5.Wada F., Yamamoto T., Kobayashi T., Tachibana K., Ito K. R., Hamasaki M., Kayaba Y., Terada C., Yamayoshi A., Obika S. and Harada-Shiba M., Drug discovery and development scheme for liver-targeting bridged nucleic acid antisense oligonucleotides, Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021, 26, 957-969, 10.1016/j.omtn.2021.10.008

6.Terada C., Wada F., Uchida M., Yasutomi Y., Oh K., Kawamoto S., Kayaba Y., Yamayoshi A., Harada-Shiba M., Obika S. and Yamamoto T., Programmed Instability of Ligand Conjugation Manifold for Efficient Hepatocyte Delivery of Therapeutic Oligonucleotides, Nucleic Acid Ther, 2021, 31, 6, 404-416, 10.1089/nat.2021.0036

7.Takahashi M., Okazaki H., Ohashi K., Ogura M., Ishibashi S., Okazaki S., Hirayama S., Hori M., Matsuki K., Yokoyama S. and Harada-Shiba M., Current Diagnosis and Management of Abetalipoproteinemia, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 10, 1009-1019, 10.5551/jat.RV17056

8.Tada H., Nomura A., Ogura M., Ikewaki K., Ishigaki Y., Inagaki K., Tsukamoto K., Dobashi K., Nakamura K., Hori M., Matsuki K., Yamashita S., Yokoyama S., Kawashiri M. A. and Harada-Shiba M., Diagnosis and Management of Sitosterolemia 2021, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 8, 791-801, 10.5551/jat.RV17052

9.Tada H., Kurashina T., Ogura M., Takegami M., Miyamoto Y., Arai H., Harada-Shiba M., Ishibashi S., Committee on Primary Dyslipidemia under the Research Program on R., Intractable Disease of the Ministry of Health L. and Welfare of J., Prospective Registry Study of Primary Dyslipidemia (PROLIPID): Rationale and Study Design, J Atheroscler Thromb, 2021, 10.5551/jat.63222

10.Tada H., Hori M., Matsuki K., Ogura M., Nohara A., Kawashiri M. A. and Harada-Shiba M., Achilles Tendon Thickness Assessed by X-ray Predicting a Pathogenic Mutation in Familial Hypercholesterolemia Gene, J Atheroscler Thromb, 2021, 10.5551/jat.62869

11.Ogura M., Toyoda Y., Sakiyama M., Kawamura Y., Nakayama A., Yamanashi Y., Takada T., Shimizu S., Higashino T., Nakajima M., Naito M., Hishida A., Kawai S., Okada R., Sasaki M., Ayaori M., Suzuki H., Takata K., Ikewaki K., Harada-Shiba M., Shinomiya N. and Matsuo H., Increase of serum uric acid levels associated with APOE epsilon2 haplotype: a clinico-genetic investigation and in vivo approach, Hum Cell, 2021, 34, 6, 1727-1733, 10.1007/s13577-021-00609-w

12.Ogura M., Harada-Shiba M., Masuda D., Arai H., Bujo H., Ishibashi S., Daida H., Koga N., Oikawa S., Yamashita S. and Group F. S., Factors Associated with Carotid Atherosclerosis and Achilles Tendon Thickness in Japanese Patients with Familial Hypercholesterolemia: A Subanalysis of the Familial Hypercholesterolemia Expert Forum (FAME) Study, J Atheroscler Thromb, 2021, 10.5551/jat.62925

13.Nohara A., Tada H., Ogura M., Okazaki S., Ono K., Shimano H., Daida H., Dobashi K., Hayashi T., Hori M., Matsuki K., Minamino T., Yokoyama S. and Harada-Shiba M., Homozygous Familial Hypercholesterolemia, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 7, 665-678, 10.5551/jat.RV17050

14.Nakamura M., Ako J., Arai H., Hirayama A., Nohara A., Murakami Y., Ozaki A. and Harada-Shiba M., Lipid Management and 2-Year Clinical Outcomes in Japanese Patients with Acute Coronary Syndrome: EXPLORE-J, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 12, 1307-1322, 10.5551/jat.59543

15.Naito R., Daida H., Masuda D., Harada-Shiba M., Arai H., Bujo H., Ishibashi S., Koga N., Oikawa S., Yamashita S. and Group F. S., Relation of Serum Lipoprotein(a) Levels to Lipoprotein and Apolipoprotein Profiles and Atherosclerotic Diseases in Japanese Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: Familial Hypercholesterolemia Expert Forum (FAME) Study, J Atheroscler Thromb, 2021, 10.5551/jat.63019

16.Kuyama N., Kataoka Y., Takegami M., Nishimura K., Harada-Shiba M., Hori M., Ogura M., Otsuka F., Asaumi Y., Noguchi T., Tsujita K. and Yasuda S., Circulating Mature PCSK9 Level Predicts Diminished Response to Statin Therapy, J Am Heart Assoc, 2021, 10, 11, e019525, 10.1161/JAHA.120.019525

17.Kuroda M., Bujo H., Yokote K., Murano T., Yamaguchi T., Ogura M., Ikewaki K., Koseki M., Takeuchi Y., Nakatsuka A., Hori M., Matsuki K., Miida T., Yokoyama S., Wada J. and Harada-Shiba M., Current Status of Familial LCAT Deficiency in Japan, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 7, 679-691, 10.5551/jat.RV17051

18.Koyama S., Sekijima Y., Ogura M., Hori M., Matsuki K., Miida T. and Harada-Shiba M., Cerebrotendinous Xanthomatosis: Molecular Pathogenesis, Clinical Spectrum, Diagnosis, and Disease-Modifying Treatments, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 9, 905-925, 10.5551/jat.RV17055

19.Koseki M., Yamashita S., Ogura M., Ishigaki Y., Ono K., Tsukamoto K., Hori M., Matsuki K., Yokoyama S. and Harada-Shiba M., Current Diagnosis and Management of Tangier Disease, J Atheroscler Thromb, 2021, 28, 8, 802-810, 10.5551/jat.RV17053

20.Ishii T., Ogura M., Nakamori H., Hori M., Harada-Shiba M., Tamura K. and Oyama K., Switching from lipoprotein apheresis to evolocumab in FH siblings on hemodialysis: case reports and discussion, CEN Case Rep, 2021, 10, 4, 592-597, 10.1007/s13730-021-00605-x

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.脂質異常症難病の8疾患, 斯波真理子,　第35回日本小児脂質研究会, 2021/11/19-20, 国内,　口頭.

国内　/　口頭

2.Familial hypercholesterolemia and PCSK9 inhibitor, Harada-Shiba M,　ISA 2021, 2021/10/24-27, 国外, 口頭.

国外　/　口頭

3.急性冠症候群既往の家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者における予後の性差に関する検討, 土井貴仁, 片岡有, 野口暉夫, 斯波真理子,　第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会, 2021/10/23-24,　国内,ポスター発表.

国内　/　ポスター

4.家族性高コレステロール血症患者における頸動脈硬化とアキレス腱の厚さに関連する因子：Familial Hypercholesterolemia Expert Forum(FAME)研究サブ解析, 小倉正恒, 斯波真理子, 増田大作, 荒井秀典, 武城英明, 石橋俊, 代田浩之, 古賀信彦, 及川眞一, 山下静也,　第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会, 2021/10/23-24, 国内,　ポスター発表.

国内　/　ポスター

5.家族性高コレステロール血症とコレステロール合成・吸収マーカーの関連：CACHE研究FH解析, 松木恒太, 斯波真理子, The CACHE Investigators,　第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会, 2021/10/23-24, 国内, ポスター発表.

国内　/　ポスター

6.家族性高コレステロール血症ホモ接合体の日本人患者におけるエビナクマブの長期安全性と有効性の検討, 小関正博, Frederick Raal, Daniel Gaudet, 藤井直彦, 川尻剛照, 大坪義彦, 柳光司, Shazia Ali, Poulabi Banerjee, Kuo-Chen Chan, Nagwa Khilla, Robert Pordy, Yi Zhang, 斯波真理子, 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会, 2021/10/23-24, 国内, 口頭

国内　/　口頭

7.家族性高コレステロール血症患者におけるLipoprotein(a)とアキレス腱厚との関連性, 山岡誠, 道倉雅仁, 小倉正恒, 細田公則, 斯波真理子, 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会, 2021/10/23-24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

8.急性冠症候群糖尿病症例におけるHDL粒子のコレステロール引き抜き能の検証：安定冠動脈疾患との比較, 舟橋紗耶華, 片岡有, 小倉正恒, 九山直人, 大塚文之, 浅海泰栄, 野口暉夫, 斯波真理子, 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会, 2021/10/23-24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

9.日本アフェレシスレジストリについて～REDCap-SaaSを利用したデータ登録システムの構築～, 平川晋也, 花房規男, 石森勇, 和田篤志, 大久保淳, 岩本ひとみ, 中永士師明, 佐藤元美, 太田秀一, 清島真理子, 横山陽子, 伊藤孝史, 草生真規雄, 王子聡, 村上淳, 土谷健, 斯波真理子, 山路健, 松尾秀徳, 第42回日本アフェレシス学会学術大会, 2021/10/16-17, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

10.FHにおけるLDLアフェレシス治療のポジショニング～COVID-19感染禍における考察も含めて, 槇野久士, 玉那覇民子, 松原正樹, 肥塚諒, 小川浩司, 細田公則, 斯波真理子, 第42回日本アフェレシス学会学術大会, 2021/10/16-17, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

11.プロドラッグ型ホスホトリエステル修飾を導入したGapmer核酸の合成とその評価, 杉本紀人, 林淳祐, 船木涼平, 保積恵美, 和田郁人, 斯波真理子, 和田俊一, 浦田秀仁, 日本核酸医学学会第6回年会, 2021/6/27-29, 国内, ポスター発表.

国内　/　ポスター

12.Next steps after the global call to action. Roundtable session hosted by the WHF, Harada-Shiba M, FH Europe and EAS at the89th EAS Congress, 2021/5/30-6/2, 国外,　口頭.

国外　/　口頭

13.Development of nucleic acid drugs and model animals, Harada-Shiba M, Kokame K, Kakuni M, Wada F. 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/5/28-31, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

14.FcγRIIa固相化ビーズとAlphaLISA技術を用いたHIT抗体検出法の開発, 丸山慶子, 宮田茂樹, 小亀浩市, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

15.Weibel-Palade小体の形成におけるプロトンポンプ(V-ATPase) aサブユニットの役割, 山崎泰男, 樋口(江浦)由佳, 小亀浩市, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

16.ADAMTS13およびVWFのエンドサイトーシスに関わるSiglecsの機能解析, 秋山正志, 小亀浩市, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

17.Protein S attenuates high glucose-induced damage in blood-brain barrier endothelial cells, Teena Bhakuni, 秋山正志, 小亀浩市, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

18.遺伝カウンセリング外来来談者における遺伝性血栓性素因の遺伝子解析および患者背景に関する検討, 根木玲子, 伊田和史, 丸山慶子, 辻明宏, 宮田敏行, 小亀浩市, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

19.アンチトロンビン抵抗性を示すプロトロンビン変異を伴う3症例の検討, 辻明宏, 関根章博, 浅野遼太郎, 上田仁, 青木竜男, 保山美由紀, 根木玲子, 小亀浩市, 宮田敏行, 大郷剛, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

20.核酸医薬開発とモデル動物, 斯波真理子, 小亀浩市, 加国雅和, 和田郁人, 第43回日本血栓止血学会学術集会, 2021/05/27-29, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.「その脂質異常、難病かもしれませんよ！？　コレステロール・トリグリセライド、甘く見てはいけません！！」第22回動脈硬化教育フォーラム　市民公開講座、斯波真理子　企画・座長、2022/2/6、国内

国内