AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

本研究開発の目的は、aMSC-dressing法による拡張型心筋症に対する治療効果を検証することである。そして、本研究開発をもって非臨床POCを確立するとともに、治験に必要な非臨床データを集積することを目指した。
令和元年度及び2年度において、1) ヒト心筋トロポニンT遺伝子変異（ΔK210）ノックインマウスのホモ接合体（8週齢）、および、2）ブタミオシン注入による自己免疫性心筋炎後拡張型心筋症モデルラット、という発症メカニズムの異なる二つの拡張型心筋症モデルを用いて、臨床グレードのヒトaMSC－Dressing治療効果の検討を行ったところ、いずれのモデルにおいてもaMSC-Dressing法の左室機能維持向上効果が心エコー検査から確認された。令和3年度においては、aMSC-Dressing法の治療効果のメカニズムを検討するとともに、ヒトaMSCの品質管理及び非臨床安全性試験を行い、PMDAの対面助言を実施した。
まず、遺伝子改変モデルマウスに移植されたaMSCが、心筋にどれだけ生着するかという課題について、生着したaMSCはヒト特異的なAlu遺伝子を発現していることを利用して、Real-time PCR法を用いて生着率を定量的に計測した(n=5)。結果、いずれも移植細胞は4週間の間に95%以上が失われ、移植後4週間において、平均2％未満の移植細胞が心筋に生着していることが判明した（右図）。
また、心筋炎後心筋症モデルラットにおいて、移植後4週における心筋の組織像を検討したが、心筋細胞肥大、間質線維化のいずれも、治療群、無治療群に有意差は見られなかった。以上、aMSC-Dressing治療後、移植された細胞は4週間までに急速に失われていくものの、心機能改善効果は失われることなく継続し、そのメカニズムは、心筋細胞肥大や間質線維化の抑制といった、典型的なリバースリモデリング過程から独立したものであることが示唆された。
1. さらに、㈱カネカが製造した臨床グレードのaMSCを用いて、主にげっ歯類モデル動物を対象に非臨床試験を行った。まず、aMSCの一般毒性試験を実施した結果、毒性は認められなかった。また、造腫瘍性について軟寒天コロニー形成試験を行ったところ、造腫瘍性は確認されなかった。なお、一般毒性試験の病理組織学的検査において、細胞増殖（増殖性及び腫瘍性の病変）及び細胞異型等の変化も認められなかったことから、造腫瘍性のリスクは低いと考えられた。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Koga-Ikuta A, Fukushima S, Kawamoto N, Saito T, Shimahara Y, Yajima S, Tadokoro N, Kakuta T, Fukui T, *Fujita T. Reverse remodelling after aortic valve replacement for chronic aortic regurgitation. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2021, 33(1):10-18. doi: 10.1093/icvts/ivab046.

2.Matsumoto Y, Fukushima S, Shimahara Y, Tadokoro N, Kakuta T, Kobayashi J, *Fujita T. Sex differences in continuous-flow ventricular assist device therapy for advanced heart failure. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2021, 69(6):919-925. doi: 10.1007/s11748-020-01538-5.

3.Sujino Y, Kuroda K, Yoshitake K, Yagi N, Anegawa E, Mochizuki H, Iwasaki K, Nakajima S, Watanabe T, Yanase M, Fukushima S, Fujita T, Kobayashi J, Fukushima N. Clinical potential of hemodynamic ramp test by simultaneous echocardiography and right heart catheterization for aortic insufficiency in a patient with continuous-flow left ventricular assist device. J Artif Organs. 2021, 24(2):265-268. doi: 10.1007/s10047-020-01210-y.

4.Sawada K, Kawakami S, Murata S, Nishimura K, Tahara Y, Hosoda H, Nakashima T, Kataoka Y, Asaumi Y, Noguchi T, Sugimachi M, Fujita T, Kobayashi J, Yasuda S. Predicting Parameters for Successful Weaning from Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation in Cardiogenic Shock. ESC Heart Fail. 2021, 8(1):471-480. doi: 10.1002/ehf2.13097.

5.Sujino Y, Watanabe T, Iwasaki Y, Komeyama S, Yoshitake K, Yagi N, Anegawa E, Mochizuki H, Nakajima S, Kuroda K, Seguchi O, Yanase M, Fukushima S, Fujita T, Muramatsu T, Nishimura S, Nakano S, Fukushima N. The Predictive Value of Changes in Body Mass Index for the Incidence of Device-Specific Infections in Patients With Implantable Left Ventricular Assist Devices. Circ J. 2021, 85(9):1460-1468. doi: 10.1253/circj.CJ-20-1197.

6.Maekawa M, Minami K, Yoshitani K, Watanabe K, Kanazawa H, Tadokoro N, Fukushima S, Fujita T, Ohnishi Y.Correlation Between Intraventricular Pressure Difference and Indexed Flow of a Left Ventricular Assist Device. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021, 35(12):3626-3630. doi: 10.1053/j.jvca.2021.05.035.

7.Tadokoro N, Fukushima S, Minami K, Taguchi T, Saito T, Kawamoto N, Kakuta T, Seguchi O, Watanabe T, Nakajima Doi S, Kuroda K, Suzuki K, Yanase M, Asaumi Y, Shimizu H, Fukushima N, Fujita T. Efficacy of central extracorporeal life support for patients with fulminant myocarditis and cardiogenic shock. Eur J Cardiothorac Surg. 2021, 60(5):1184-1192. doi: 10.1093/ejcts/ezab231.

8.Yagi N, Seguchi O, Mochizuki H, Kuroda K, Nakajima S, Watanabe T, Yanase M, Tadokoro N, Fukushima S, Fujita T, Fukushima N: Implantation of ventricular assist devices in hypertrophic cardiomyopathy with left ventricular systolic dysfunction. ESC Heart Fail. 2021, 8(6):5513-5522. doi: 10.1002/ehf2.13653.

9.福嶌五月、泉 知里、福嶌教偉、藤田知之:「心不全治療の進歩」.日本心臓血管外科学会雑誌, 50(3) 217-219, 2021.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Tomoyuki Fujita: HM3 in small patients. vISHLT: Global Small Patient Webinar, WEB開催, 2021/9/21. 口頭.

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2.Tomoyuki Fujita: HeartMate 3 LVAD in Small BSA Patients. 台湾胸部心臓血管外科学会（APELSO2021）, WEB開催, 2021/10/30. 口頭.

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3.福嶌五月：急性重症心不全に対する機械的補助循環の選択. 第 37 回日本人工臓器学会セミナー, WEB開催, 2021/5/14. 口頭.

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4.福嶌五月：急性重症心不全に対する機械的補助循環の選択. 第34回経食道心エコー講習会, WEB開催, 2021/7/10. 口頭.

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「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.藤田知之: 忍び寄る弁膜症を知る. オンラインシンポジウム「わたしの心臓大丈夫?!」, 東京, 2021/8/21.

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