AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

RAS遺伝子に変異を有するがんは既存の治療選択肢が限られた難治性がんであり、膵臓癌、大腸癌、肺癌等の30-90%以上を占め、創薬ニーズは極めて高い。近年K-RAS/G12C変異型に特異的な阻害薬が開発され注目を集めているが適用がん種は限られる。本研究開発の新規分子標的薬は、変異RAS下流で働くシグナル分子DOCK1をターゲットにしており、RASの変異型に依らない優位性を持ち、またDOCK1は既存の標的分子とは異なって、成体の生存や正常機能には必須でないことから副作用が少ないことが期待される。本研究開発の化合物Xを含む技術発明は日欧米各国で特許出願・権利化を進めており、導出に向けた準備は整っている。本年度は以下の成果を挙げた。
1) 非臨床試験の実施：化合物Xのげっ歯類(ラット)を用いた２週間経口反復投与毒性試験では、実施用量50～200-mg/kgで無毒性を確認した。血中最大濃度は用量依存的に増加し、200-mg/kg投与１時間後で4.3 microMであった。また、非齧歯類（イヌ）の用量漸増経口投与毒性試験では、実施最大用量50-mg/kgまで無毒性を確認した。血中最大濃度は用量依存的に増加し、50-mg/kg投与0.5時間後で2 microMであった。
2) 薬効適用範囲の検討：化合物Xは、様々なRAS変異型を有する広範なヒトの大腸癌・膵臓癌・肺癌細胞株に対して10μM以下で有意に増殖抑制効果を示した。また、既存分子標的薬のHER2阻害剤やキナーゼ阻害剤との併用によってさらに増殖抑制効果が増大した。化合物Xは変異RAS下流のPakキナーゼ活性化を特異的に阻害し、既存薬との併用でさらに阻害効果は増大した。化合物Xは単剤で50-mg/kg、2週間経口反復投与によってマウスに皮下移植したHCT-116大腸がん細胞株（K-RAS/G13D)及びPanc10.05膵臓がん細胞株（K-RAS/G12D）の腫瘍増大を有意に抑えた。キナーゼ阻害剤との併用では腫瘍抑制効果がさらに増強され、一部個体において腫瘍退縮を認めた。
3) 製造・プロセス検討：前年度に最適化した製造法にて化合物Xの追加合成を行い、再現性良く高収率で100グラム以上（純度99.6%）の合成品を得た。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kamikaseda Y, Uruno T, Kunimura K, Harada A, Saiki K, Oisaki K, Sakata D, Nakahara T, Kido-Nakahara M, Kanai M, Nakamura S, Ohkawa Y, Furue M, Fukui Y. Targeted inhibition of EPAS1-driven IL-31 production by a small-molecule compound. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2021, 148, 633-638. doi:10.1016/j.jaci.2021.03.029

2.Matsubara K, Kunimura K, Yamane N, Aihara R, Sakurai T, Sakata D, Uruno T, Fukui Y. DOCK8 deficiency causes a skewing to type 2 immunity in the gut with expansion of group 2 innate lymphoid cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2021, 559, 135-140. doi:10.1016/j.bbrc.2021.04.094

3.Tatsuguchi T, Uruno T, Sugiura Y, Sakata D, Izumi Y, Sakurai T, Hattori Y, Oki E, Kubota N, Nishimoto K, Oyama M, Kunimura K, Ohki T, Bamba T, Tahara H, Sakamoto M, Nakamura M, Suematsu M, Fukui Y. Cancer-derived cholesterol sulfate is a key mediator to prevent tumor infiltration by effector T cells. International Immunology. 2022, 34, 277-289. doi:10.1093/intimm/dxac002

4.Tatsuguchi T, Uruno T, Sugiura Y, Oisaki K, Takaya D, Sakata D, Izumi Y, Togo T, Hattori Y, Kunimura K, Sakurai T, Honma T, Bamba T, Nakamura M, Kanai M, Suematsu M, Fukui Y. Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2022, 609, 183-188. doi:10.1016/j.bbrc.2022.04.035

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.RAS変異を有する難治性がんの新規分子標的治療薬の開発, 宇留野武人, 坂田大治, 福井宣規, 生長幸之助, 第94回日本生化学会大会, 2021/10/25, 国内, ポスター

国内　/　ポスター