AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

1） ゲノムワイド関連解析(GWAS)（田中、澤井）
①難治性腹水患者におけるトルバプタン治療効果に関連するSVEP1 SNPを同定。下流シグナル遺伝子Angioprotein2、FOXC2発現低下し、脈管ネットワーク・リモデリングの脆弱化に寄与した。②EOB-MRI非濃染結節出現に関連する遺伝要因探索(n=365)。③免疫関連有害事象(irAE)に関連する遺伝要因探索(n=192)。
2） SVR後HCCに関する包括的解析（田中）
①肝臓特異的TLL1高発現マウスにコリン欠乏高脂肪食により高頻度に肝発癌。②TLL1遺伝子コンディショナルKOマウス作成。③SVR発癌群の非癌部においてMRP1が特異的に上昇。電顕観察ではミトコンドリア径の大小不同。④Glypican-XとCD147がエクソソーム表面分子として、肝細胞癌の早期発見と、転移・再発予測に有用（落谷）。⑤シングルセルデータを用いて体細胞突然変異の検出及び細胞系譜を再構築するための解析アルゴリズムを開発（池尾）。
3） 肝線維化・発癌に関連する因子の同定及び機能解析
①10xGenomics社VISIUMを用いた肝臓FFPE組織の解析を国内では初めて成功。NBNC肝癌やSVR後肝癌の解析中（鈴木）。②SVR後線維化非改善を予測する因子として、ALBI scoreが有意な独立因子（安井）。③Lect2を過剰発現MHCF5はコントロール細胞と比較し有意に腫瘍増殖抑制（本多）。④SVR後線維化改善に関連するmiRNA同定、星細胞活性化抑制。in vivo線維化抑制効果を検討（須田）。⑤多孔質ガラスデバイスによるエクソソーム高効率分離、「EVAGLAXTM」として商品化。エクソソーム表面分子のリキッドバイオプシーに成功、論文化(湯川)。⑥CCL20はSVR後線維化改善を評価可能な新しい代替バイオマーカー（小森）。⑦SVR後血清と肝組織にて有意に変化するmiRNA同定（近藤）。
4） HCC症例などにおけるオミックス解析
①CHC患者で肝組織のHSD3B7・CYP8B1発現低下し、便中デオキシコール酸相対量が減少（井上）。②肝細胞癌ではアミノ酸トランスポーター（LAT3）発現、肝内胆管癌ではLAT1発現が予後不良因子で、LAT1/3ともにpAKT発現と相関（島田）。③p53のdeletionと7q32.2領域の低メチル化と関連（野島）。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kawaratani H, Sawai H, Onishi M, Kogiso T, Shimada N, Uojima H, Nakajima T, Matsumoto N, Ikejima K, Ishikawa T, Terai S, Motoyama H, Komori A, Hirashima N, Saito S, Eguchi Y, Nojima M, Kawai Y, Tateyama M, Yoshiji H, and Tanaka Y. A genome-wide association study identifying SVEP1 variant as a predictor of response to tolvaptan for cirrhotic ascites. Liver Int. 2021, 41, 2944-53,doi: 10.1111/liv.15022

2.Shirasaki T, Murai K, Honda M, Okada H, Innami Y, Yamada A, Shimakami T, Kawaguchi K, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S. Establishment of liver tumor cell lines from atherogenic and high fat diet fed hepatitis C virus transgenic mice. Sci Rep. 2021,11,13021, doi: 10.1038/s41598-021-92128-9.

3.Sho T, Suda G, Ogawa K, Kimura M, Kubo A, Tokuchi Y, Kitagataya T, Maehara O, Ohnishi S, Shigesawa T, Nakamura A, Yamada R, Ohara M, Kawagishi N, Natsuizaka M, Nakai M, Morikawa K, Furuya K, Baba M, Yamamoto Y, Suzuki K, Izumi T, Meguro T, Terashita K, Ito J, Miyagishima T, Sakamoto N. Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria. Hepatol Res. 2021, 51, 979-989, doi: 10.1111/hepr.13693.

4.Tokuchi Y, Suda G, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Kubo A, Yoshida S, Fu Q, Yang Z, Hosoda S, Masatsugu Ohara, Yamada R, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N. Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals. Sci Rep. 2021, 11,16616, doi: 10.1038/s41598-021-96203-z.

5.Kubo A, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N. Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI. Cancers (Basel). 2021,13, 3633, doi: 10.3390/cancers13143633.

6.Yoshida S, Suda G, Ohara M, Fu Q, Yang Z, Hosoda S, Kimura M, Akinori K, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Maehara O, Ohnishi S, Sakamoto N. Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia. Nutrients, 2021,13, 2415, doi: 10.3390/nu13072415.

7.Kawagishi N, Suda G, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Tokuchi Y, Kubo A, Kitagataya T, Shigesawa T, Suzuki K, Ohara M, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Kudo Y, Nishida M, Sakamoto N. Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C. Sci Rep, 2021,11,9207, doi: 10.1038/s41598-021-88632-7.

8.Umemura M, Suda G, Tsukamoto S, Ebata K, Takahash S, Sasaki T, Nakajima S, Hirata K, Ozasa M, Takano M, Katagiri M, Sakamoto N. Successful treatment by on-demand glecaprevir and pibrentasvir for hepatitis C flare during R-CHOP in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a case report. BMC Infect Dis. 2021, 21, 389, doi: 10.1186/s12879-021-06091-x.

9.Chen S, Morine Y, Yokuda K, Yamada S, Saito Y, Nishi M, Ikemorto T, Shimada M. Cancer-associated fibroblast-induced M2-polarized macrophages promote hepatocellular carcinoma progression through the plasminogen activator inhibitor-1 pathway. Int J Oncol. 2021, 59, 59, doi: 10.3892/ijo.2021.5239.

10.Gao L, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Tokuda K, Takasu C, Miyazaki K, Shimada M. Nrf2 signaling promotes cancer stemness, migration, and expression of ABC transporter genes in sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma cells. PLoS One. 2021, 16(9): e0256755, doi: 10.1371/journal.pone.0256755.

11.Gao L, Morine Y, Takasu C, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Tokuda K, Miyazaki K, Okikawa S, Shimada M. BAFF/NF-kB axis is crucial for the interaction between sorafenib-resistant HCC cell line and CAFs in tumor microenviroment. Cancer Sci. 2021, 112,3545-3554, doi: 10.1111/cas.15041.

12.Tanimizu N, Ichinohe N, Sasaki Y, Itoh T, Sudo R, Yamaguchi T, Katsuda T, Ninomiya T, Tokino T, Ochiya T, Miyajima A, Mitaka T. Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo. Nat Commun. 2021, 12, 3390, doi: 10.1038/s41467-021-23575-1.

13.Noro E, Matsuda A, Kyoutou T, Sato T, Tomioka A, Nagai M, Sogabe M, Tsuruno C, Takahama Y, Kuno A, Tanaka Y, Kaji H, Narimatsu H.N-glycan structures of Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac2 binding protein in the serum of patients with liver fibrosis. Glycobiology. 2021,31,1268-1278, doi: 10.1093/glycob/cwab06

14.Yang Z, Suda G, Maehara O, Ohara M, Yoshida S, Hosoda S, Kimura M, Kubo A, Tokuchi Y, Fu Q, Yamada R, Kitagataya T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N. Changes in Serum Growth Factors during Lenvatinib Predict the Post Progressive Survival in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2022, 14, 232, doi: 10.3390/cancers14010232.

15.Matsui T, Hamada-Tsutsumi S, Naito Y, Nojima M, Iio E, Tamori A, Kubo S, Ide T, Kondo Y, Eguchi Y, Komori A, Morine Y, Shimada M, Utsunomiya T, Shirabe K, Kimura K, Hiasa Y, Chuaypen N, Tangkijvanich P, Naiki-Ito A, Takahashi S, Ochiya T, Tanaka Y．Identification of microRNA-96-5p as a postoperative, prognostic microRNA predictor in nonviral hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2022, 52, 93-104, doi: 10.1111/hepr.13674.

16.Kondo Y, Akahira J, Morosawa T, Toi Y, Endo A, Satio H, Endo M, Sugawara S, Tanaka Y. Anti-nuclear antibody and a granuloma could be biomarkers for iCIs-related hepatitis by anti- PD-1 treatment. Sci Rep. 2022, 12, 3669, doi: 10.1038/s41598-022-07770-8.

17.Okikawa S, Morine Y, Saito Y, Yamada S, Tokuda K, Teraoku H, Miyazaki K, Yamashita S, Ikemoto T, Imura S, Shimada M. Inhibition of the VEGF signaling pathway attenuates tumor associated macrophage activity in liver cancer. Oncol Rep. 2022, 47, 71, doi: 10.3892/or.2022.8282.

18.Inoue T, Funatsu Y, Ohnishi M, Isogawa M, Kawashima K, Tanaka M, Moriya K, Kawaratani H, Momoda R, Iio E, Nakagawa H, Suzuki Y, Matsuura K, Fujiwara K, Yoshiji H, Nakayama J, Tanaka Y. Bile acid dysmetabolism in gut-microbiota-liver axis under hepatitis C virus infection. Liver Int. 2022, 42, 124-34, doi: 10.1111/liv.15041.

19.Tokunaga T, Tateyama M, Tanaka K, Narahara S, Inada H, Kurano S, Hayashi S, Yoshimaru Y, Nagaoka K, Watanabe T, Setoyama H, Tanaka M, Tanaka Y. Optimal management of lenvatinib therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma by balancing the therapeutic effect with the relative dose intensity. Hepatol Res. 2022,52,105-119, doi: 10.1111/hepr.13720.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Towards the elimination of hepatitis B and C by 2030，Tanaka Y，2021/10/18，22nd Kumamoto AIDS Seminar -KAS2021-，国内（Kumamoto），Speaker.

国内　/　

2.Optimal strategy for switch from transarterial chemoembolization to molecular targeted therapy for patients with intermediate stage hepatocellular carcinoma. Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Hiroki Inada, Sotaro Kurano, Yoko Yoshimaru, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Yasuhito Tanaka. The Japan Society of Hepatology International Liver Conference.

不明　/　

3.Novel serum biomarkers useful for drug selection of sorafenib and lenvatinib for hepatocellular carcinoma，Narahara S, Watanabe T, Tanaka K, Inada H, Kurano S, Tokunaga T, Yoshimaru Y, Nagaoka N, Setoyama H, Tateyama M and Tanaka Y. The 72nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.(AASLD) 2021/11/12-15, Web発表（Anaheim）, Poster.

不明　/　ポスター

4.Optimal strategy of 1st or later-line lenvatinib therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma by focusing on early-phase relative dose intensity. Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Hiroki Inada, Sotaro Kurano, Yoko Yoshimaru, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Yasuhito Tanaka. The 72nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.(AASLD) 2021/11/12-15, Web発表（Anaheim）, Poster.

不明　/　ポスター

5.Gene Expression Signature Associated with HCC Development after HCV Eradication, Tanaka Y. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL Oncology), 2021/12/17, 国内（Tokyo）, Speaker.

国内　/　

6.SVR後の腸内フローラ～dysbiosisが持続する症例の臨床的特徴～，井上貴子，松浦健太郎，田中靖人，第107回日本消化器病学会総会　2021/4/15-18，国内（東京），口頭（シンポジウム）

国内　/　口頭

7.C型肝炎ウイルス排除後の糖代謝に与する腸内フローラの特徴，井上貴子，守屋圭，瓦谷英人，飯尾悦子，松浦健太郎，藤原圭，吉治仁志，田中靖人，第7回肝臓と糖尿病・代謝研究会　2021/5/22，Web，国内，口頭.

国内　/　口頭

8.HCV感染及びNAFLDによる腸肝軸の変化の違い，渡邊丈久，井上貴子，田中靖人，第117回 日本消化器病学会九州支部例会，2021/6/12，国内（鹿児島），口頭（ワークショップ）

国内　/　口頭

9.胆汁酸代謝酵素の発現異常と腸内環境の関係～NASH/NAFLDとC型肝炎での比較～，井上貴子，大西雅也，田中靖人，第25回日本肝臓学会大会，2021/11/4，国内（神戸市），口頭（パネルディスカッション）.

国内　/　口頭

10.C型慢性肝疾患での甲状腺機能低下症合併の実態と難治性腹水・浮腫への甲状腺ホルモン補充の有効性，井上貴子，松居剛志，田中靖人，第25回日本肝臓学会大会，2021/11/4，国内（神戸市），口頭（ワークショップ）.

国内　/　口頭

11.Inoue T, Nakayama J, Moriya K, Kawaratani H, Iio E, Matsuura K, Yoshiji H, Tanaka Y. Characteristics of microbiome in chronic hepatitis C diagnosed as abnormal glucose metabolism after HCV elimination. AASLD The Liver Meeting Digital Experience, 2021/11/12-15, 国外, ポスター発表.

国外　/　ポスター

12.Inoue T, Nakayama J, Ohnishi M, Isogawa M, Kawashima K, Moriya K, Kawaratani H, Iio E, Funatsu Y, Tanaka M, Momoda R, Suzuki Y, Matsuura K, Yoshiji H, Tanaka Y. Bile acid dysmetabolism in the gut-microbiota-liver axis among chronic hepatitis C patients. AASLD The Liver Meeting Digital Experience, 2021/11/12-15，国外，ポスター発表.

国外　/　ポスター

13.肝線維化マーカーM2BPGiの慢性肝疾患成因・性差による比較と臨床的有用性の評価，井上貴子，飯尾悦子，田中靖人，第44回日本肝臓学会西部会，2021/12/10，国内(岡山市)，口頭（シンポジウム）.

国内　/　口頭

14.当科並びに関連施設におけるC型慢性肝疾患に対するIFNfree治療SVR後の初発肝癌の検討，立山雅邦, 宮瀬志保, 田中靖人，第107回日本消化器病学会総会，2021/4/15-17，国内（東京），口頭（シンポジウム）.

国内　/　口頭

15.発癌肝癌における飲酒の実態，吉丸洋子、立山雅邦、田中靖人，第57回日本肝臓学会総会，2021/6/17-18，札幌，国内、口頭（ワークショップ5）.

国内　/　口頭

16.肝細胞癌に対するソラフェニブ・レンバチニブの薬剤選択に有用な血清バイオマーカーの解析，楢原哲史、渡邊丈久、田中靖人，第57回日本肝臓学会総会，2021/6/17-18，国内（札幌），口頭（ワークショップ7）.

国内　/　口頭

17.肝疾患における空間的トランスクリブトーム解析VISIUMの有用性，大西雅也、田中靖人，第57回日本肝臓学会総会，2021/6/17-18，国内（札幌），口頭（ワークショップ10）.

国内　/　口頭

18.欠損ヒトiPS細胞を用いた肝分化過程におけるTLL1の機能解析Tolloid-like1（TLL1），水口裕之、田中靖人，第57回日本肝臓学会総会，2021/6/17-18，国内（札幌），口演（ワークショップ10）.

国内　/　口頭

19.免疫チェックポイント阻害剤による薬物性肝障害の検討，吉丸洋子，立山雅邦，田中靖人，2021/11/4，第25回日本肝臓学会大会，国内（神戸），口頭（ワークショップ3）.

国内　/　口頭

20.C 型肝硬変に対する DAA 治療後の食道胃静脈瘤増悪に寄与する因子，楢原哲史，立山雅邦，田中靖人，2021/12/9，第44回日本肝臓学会西部会，国内（岡山），口頭（シンポジウム6）.

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.肝炎ウイルス検査受検案内、専門医による相談コーナー（街頭キャンペーン），田中靖人，一般社団法人日本肝臓学会，2021/7/18，熊本（イオンモール），国内．

国内

2.市民公開講座　これからの「肝炎・肝がん」治療，田中靖人，一般社団法人日本肝臓学会，2021/8/1，熊本大学病院（医学教育図書棟3 階第1 講義室），国内．

国内

3.原発性胆汁性胆管炎とは "聞きたかったことと、聞けなかったこと", 小森敦正, 難治性疾患フォーラム市民公開講座, 2022/03/01, 国内(Web).

国内

4.『知っておこう！肝疾患　予防しよう！ロコモ』学ぼう！　肝疾患に伴うサルコペニアの診断とロコモ対策　やってみよう！　使える！役立つ！ロコモ体操，井上貴子、村松直子，名古屋市立大学病院　肝疾患センター　第1回肝臓病教室　2021/7　録画開催　国内

国内

5.今なら間に合う！本当に怖い脂肪肝，井上貴子，令和3年度 日本肝臓学会 肝がん撲滅運動　市民公開講座　名古屋市立大学病院　2021/8　録画開催　国内.

国内

6.■プレスリリース● 令和3年4月26日 細胞外小胞を簡便、迅速、高効率に分離・捕捉可能なナノ多孔質ガラスデバイスの開発に成功！～細胞外小胞を利用した超早期がん診断に貢献～（研究チーム：東海国立大学機構名古屋大学、AGC 株式会社、東京医科大学、熊本大学）論文タイトル ：Co-continuous structural effect of size-controlled macro-porous glass membrane on extracellular vesicle collection for the analysis of miRNA 著 者：Hiroshi Yukawa（corresponding author）, Shuji Yamazaki , Keita Aoki , Kengo Muto , Naoto Kihara, Kazuhide Sato, Daisuke Onoshima, Takahiro Ochiya, Yasuhito Tanaka , and Yoshinobu Baba. 掲載学術誌名：Scientific Reports　doi：10.1038/s41598-021-87986-2

国外

7.■プレスリリース● 令和3年9月6日 C型肝炎で起こる腸内環境の乱れの原因を解明―C型肝炎ウイルスの感染は胆汁酸代謝遺伝子発現に異常を起こす―（研究チーム：　熊本大学、名古屋市立大学、九州大学）論文タイトル：Bile acid dysmetabolism in the gut-microbiota-liver axis under hepatitis C virus infection（C型肝炎ウイルス感染における腸肝軸の変化と胆汁酸代謝異常）著 者：井上貴子、船津結妃、大西雅也、五十川正記、河島圭吾、田中優、守屋圭、瓦谷英人、百田理恵、飯尾悦子、中川英刀、鈴木穣、松浦健太郎、藤原圭、中島淳、吉治仁志、中山二郎、田中靖人（corresponding author）掲載学術誌名：Liver International　doi：10.1111/liv.15041

不明